強(qiáng)直性脊柱炎（AS）因無法治愈，被認(rèn)為是一種“不死的癌癥”。傳統(tǒng)治療策略，1/3患者無效。IL-17抑制劑的出現(xiàn)，給AS患者帶來新希望。然而，抑制IL-17后福禍相依，感染風(fēng)險或隨之增加。

2022年4月，發(fā)表在《Inflammopharmacology》的一項Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療AS患者，黏膜感染和機(jī)會性感染風(fēng)險增加。

AS是一種以骶髂關(guān)節(jié)炎癥、脊柱炎、附著點(diǎn)炎和關(guān)節(jié)強(qiáng)直為特征的慢性炎性風(fēng)濕病。最常見的表現(xiàn)是骶髂關(guān)節(jié)和脊柱疼痛和強(qiáng)直。臨床常采用Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）和包括C反應(yīng)蛋白（CRP）在內(nèi)的強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動評分（ASDAS）評估疾病活動。這種疾病在20～30歲的年輕人中更常見。

雖然AS的確切病因尚不清楚，然而，到目前為止，這一未知之謎中的許多片段已被發(fā)現(xiàn)，包括與HLA-B27、腸道炎癥和腸道菌群的強(qiáng)相關(guān)性。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子在AS發(fā)病中發(fā)揮作用，科學(xué)界對炎癥在AS發(fā)病中的作用的認(rèn)識也越來越清晰。最好的例子是白細(xì)胞介素（IL）-17和腫瘤壞死因子（TNF）發(fā)揮關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)療法（如非甾體抗炎藥）對1/3的AS患者無效，甚至有嚴(yán)重的副反應(yīng)。針對特定細(xì)胞因子的生物療法，是AS患者的一種新的治療選擇。當(dāng)前認(rèn)為，IL-17抑制劑是AS患者有希望實(shí)用的治療方法。

IL-17是一種古老的促炎性細(xì)胞因子，其在抗菌免疫應(yīng)答和組織屏障表面組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。IL-17有6種不同的形式，包括IL-17A、B、C、D、E和F。有趣的是，IL-17家族的每個成員由基因組上不同的位點(diǎn)編碼（IL-17A和F在6p12號染色體上，17B在5q32-34號染色體上，17C在16q24號染色體上，17D在13q11號染色體上，17E在14q11.2號染色體上），并有不同的細(xì)胞表達(dá)模式。首先是IL-17A同源二聚體，其次是IL-17A/F異源二聚體和IL-17F同源二聚體，炎癥效應(yīng)最強(qiáng)。

IL-17受體由5個成員組成：IL-17受體（IL-17R）A、B、C、D和E。IL-17主要由Th17細(xì)胞生成，它在細(xì)胞免疫反應(yīng)和抵御細(xì)菌和真菌中必不可少。廣泛的先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可產(chǎn)生這種細(xì)胞因子，包括CD8+T、組織駐留記憶（TRM）T、γ/δT、黏膜相關(guān)不變T（MAIT）、不變自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和第3群先天淋巴細(xì)胞。已經(jīng)證明AS患者的關(guān)節(jié)中中性粒細(xì)胞分泌IL-17。此外，與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，AS患者的小關(guān)節(jié)中分泌IL-17的細(xì)胞顯著增加。AS患者的血清IL-17水平也明顯高于健康人群。血清IL-17水平與疾病活動度呈顯著正相關(guān)。

IL-17可以影響許多免疫和非免疫細(xì)胞，并誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子（IL-1，IL-6，TNF）和集落刺激因子（CSFs）的分泌。IL-17A的其他重要活性包括骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的分化（粒細(xì)胞生成）動員。此外，IL-17在針對細(xì)胞外病原體（包括細(xì)菌和真菌）的黏膜免疫發(fā)生中具有重要作用。IL-17可以誘導(dǎo)抗菌肽分泌，這對確保黏膜表面功能是必要的。IL-17及其相關(guān)途徑在控制真菌感染（如念珠菌病）方面很重要。因此，IL-17的最大風(fēng)險可能是增加黏膜被細(xì)胞外病原體和真菌感染的風(fēng)險。

目前，許多臨床研究中使用了IL-17抑制劑。其他的選擇為IL17R抑制劑，已被證明與一些嚴(yán)重不良事件相關(guān)。首次批準(zhǔn)用于AS的IL-17抑制劑包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、Bimekizumab、Brodalumab和netakimab（BCD-085），還有其他IL-17 （IL-17R）抑制劑處于不同臨床研究階段。司庫奇尤單抗是一種完全人免疫球蛋白G（IgG）1 kappa單克隆抗體，與IL-17A具有高親和力。

依奇珠單抗是一種人源化IgG4單克隆抗體，可選擇性結(jié)合IL-17A，已批準(zhǔn)用于治療銀屑病。Bimekizumab是IL-17A和IL-17F的雙重抑制劑，是一種人源化IgG1單克隆抗體。Brodalumab是一種抗IL-17RA的人源單克隆抗體，netakimab（BCD-085）是一種可與IL-17A結(jié)合人源化單克隆抗體。

傳統(tǒng)上，免疫相關(guān)不良事件（IRAE）一詞一直用來指與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）相關(guān)的副作用。而與免疫系統(tǒng)相關(guān)的不良事件并不局限于增加其活性，降低其活性也會導(dǎo)致嚴(yán)重感染、血液異常，甚至惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。這些AEs可影響多個器官，包括肝臟、肺、皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。

發(fā)表在《Inflammopharmacology》的該項Meta分析，旨在考察AS患者使用IL-17抑制劑相關(guān)的IRAE風(fēng)險，幫助臨床決策者對患者進(jìn)行更準(zhǔn)確地監(jiān)測，也可以用于未來的臨床研究更好地識別這些風(fēng)險。

檢索CENTRAL、PubMed、Scopus、谷歌學(xué)術(shù)、臨床試驗注冊中心和ICTRP截至2021年2月的隨機(jī)臨床試驗（RCT）和非RCT。評估了與安慰劑或無藥物對照相比，接受IL-17抑制劑治療患者的irAEs風(fēng)險。報告了IL-17抑制劑在幾個不同時間點(diǎn)的irAEs 的研究中，研究人員比較了報告irAEs的發(fā)生病例數(shù)目/100患者-年。根據(jù)藥物劑量和類型進(jìn)行亞組分析。

納入13項研究，包括1848名接受IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗，依奇珠單抗，Bimekizumab和netakimab）治療的AS患者和764名接受安慰劑的參與者。

IL-17抑制劑治療組患者部分免疫功能相關(guān)AEs的風(fēng)險明顯高于安慰劑組，包括感染和侵襲（風(fēng)險差值RD = 0.09，P=0.02）、鼻咽炎（RD = 0.04，P＜0.001）、機(jī)會性感染（RD = 0.01，P=0.04）和中性粒細(xì)胞減少（RD = 0.04，P=0.03）。

此外，Cochran Q檢驗結(jié)果顯示，感染和侵襲（P＜0.001，RCTs）、上呼吸道感染（P＜0.001，非RCTs）、尿路感染（P＜0.001，非RCTs）和腹瀉（P＜0.01，RCTs）等部分AEs發(fā)生隨時間存在顯著差異。

因此，在接受IL-17抑制劑治療的患者中，最常見的免疫系統(tǒng)相關(guān)AEs是黏膜感染和機(jī)會性感染。

該項對1848名接受IL-17抑制劑（SEC、IXE、BIM和NTK）治療的AS患者和764名接受安慰劑的參與者的Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療患者一些與免疫功能相關(guān)AEs的風(fēng)險顯著高于安慰劑組，包括感染和浸染、鼻咽炎、機(jī)會性感染和中性粒細(xì)胞減少。

另外，對MEASURE-1項目的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，盡管對司庫奇尤單抗治療的患者進(jìn)行了監(jiān)測和隨訪，但隨著時間推移，一些AEs的發(fā)生存在顯著差異，包括感染和侵襲、嚴(yán)重感染、上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、流感、腹瀉、克羅恩病和中性粒細(xì)胞減少癥。

IL-17家族成員是免疫系統(tǒng)的重要武器，有助于維持黏膜免疫功能的平衡。該細(xì)胞因子通過刺激防御素等抗菌肽的分泌，加強(qiáng)上皮細(xì)胞的黏附，發(fā)揮其對黏膜的保護(hù)作用。同時，隨著細(xì)胞外病原體的入侵，或與上皮屏障共生失調(diào)，ILC3s和Th17細(xì)胞分泌大量IL-17，觸發(fā)上皮細(xì)胞的宿主防御和組織修復(fù)。因此，靶向IL-17可能會增加特定細(xì)胞外病原體入侵黏膜屏障的感染風(fēng)險。

在該項Meta分析中，與預(yù)期的一樣，在接受IL-17抑制劑治療的患者中，某些感染的風(fēng)險明顯更高。治療組的總感染風(fēng)險比安慰劑組高9%。然而，藥物類型分析顯示，這些影響與IXE的相關(guān)性大于SEC。此外，IL-17抑制劑組發(fā)生鼻咽炎的風(fēng)險為4%，機(jī)會性感染（念珠菌病和皰疹感染）的風(fēng)險高達(dá)1%。對這兩個AEs的亞組分析顯示，使用司庫奇尤單抗與鼻咽炎風(fēng)險更高相關(guān)，且劑量高于80 mg/kg時機(jī)會性感染風(fēng)險可能更高。

此外，對MEASURE-1中360名參與者（包括研究期間至少使用單劑量司庫奇尤單抗的所有患者）進(jìn)行的分析顯示，在研究52周內(nèi)報告感染的病例數(shù)少于第104周和第156周。此外，在208周結(jié)束時，接受治療的AS患者上呼吸道感染和流感的發(fā)病率高于前幾周。在第5年腹瀉和尿路感染風(fēng)險高于前幾年，鼻咽炎發(fā)病率在第5年最高。

雖然CRP是評估感染最重要的指標(biāo)之一，但該項分析顯示，接受治療的AS患者（75和150 mg SEC）CRP水平明顯較低，當(dāng)然這與臨床狀況改善一致。IL-17可誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，IL-6是肝臟分泌急性期蛋白的主要刺激因素。因此，CRP水平較低可能更多是由于對其產(chǎn)生的刺激減少所致。因此，在監(jiān)測IL-17抑制劑治療患者感染是要考慮到上述幾點(diǎn)，CRP和其他可能的急性期蛋白可能不是感染的良好指標(biāo)，應(yīng)更加謹(jǐn)慎判斷。

IL-17的另一個重要活性是粒細(xì)胞生成（從人骨髓祖細(xì)胞分化為中性粒細(xì)胞）。該功能與G-CSF和干細(xì)胞因子表達(dá)增加有關(guān)。在宿主防御細(xì)胞外病原體的過程中，粒細(xì)胞生成至關(guān)重要。此外，中性粒細(xì)胞是先天性免疫對抗細(xì)胞外細(xì)菌的重要組成部分，其減少可導(dǎo)致嚴(yán)重感染。

該分析顯示，接受IL-17抑制劑治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥（1～4級）的風(fēng)險比安慰劑組高4%，這證實(shí)了IL-17對粒細(xì)胞生成的影響。然而，依奇珠單抗的亞組分析表明，觀察到的中性粒細(xì)胞減少與該藥相關(guān)性，可能比其他IL-17抑制劑更強(qiáng)烈。因此，由于IL-17在黏膜防御和粒細(xì)胞生成中具有重要作用，所以靶向IL-17可能增加了黏膜被細(xì)胞外病原體和真菌感染的風(fēng)險。

還應(yīng)該注意的是，一些與黏膜免疫相關(guān)的常見疫苗中，IL-17抑制劑治療的AS患者對疫苗接種的應(yīng)答可能不同于健康人群。

總之，該項Meta分析顯示，IL-17抑制劑治療的AS患者可能存在黏膜和真菌感染的風(fēng)險，包括上呼吸道感染、胃腸道疾病和念珠菌病。該分析結(jié)果對其他免疫疾病，如過敏（包括過敏和皮膚疾病）、惡性腫瘤和一些血液學(xué)疾?。ㄈ绨准?xì)胞減少和血小板減少等）沒有統(tǒng)計意義。雖然在亞組分析中觀察到顯著的RDs，但實(shí)際上應(yīng)謹(jǐn)慎做出最終決定。首先一點(diǎn)，只對納入的兩三項研究進(jìn)行分析，結(jié)果缺乏足夠的可信度；此外，一些研究中AEs的數(shù)量較少，以及IL-17抑制劑的劑量不同，可能會導(dǎo)致結(jié)論的偏差。

根據(jù)本研究結(jié)果，可以說，IL-17抑制劑治療的患者最常見的AEs可能是細(xì)菌和真菌感染，是由于對IL-17的直接抑制和該細(xì)胞因子下游效應(yīng)降低。因此，由于這些生物藥物具有良好的療效，隨著對AS患者更好管理感染和控制對中性粒細(xì)胞減少癥，IL-17抑制劑有望成為有效、高效、完全安全的AS治療藥物。

（選題審校：田盼輝   編輯：余霞霞）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Inflammopharmacology. 2022 Apr;30（2）:435-451.

Immune-related adverse events（irAEs）in ankylosing spondylitis（AS）patients treated with interleukin（IL）-17 inhibitors: a systematic review and meta-analysis

https://pubmed.ncbi.nlm./35188599/