NYT發(fā)“鴻篇巨制”，完整解釋COVID-19疫苗為什么能研制成功。讀起來既津津有味，又令人深思

Tomxiao1961 2022-05-19 發(fā)布于廣東

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新冠日報，只提供專業(yè)解讀。

關(guān)鍵詞：COVID-19；mRNA疫苗

前言：

今天推特被紐約時報（NYT）的一篇文章刷屏。

讀了原文之后，連呼過癮；也更能體會到科學(xué)進步的不易、及mRNA疫苗成功的原因。

一直從事mRNA疫苗研發(fā)的王宇歌博士特對這篇文章做了解讀。

原文鏈接見文末參考文獻；如無法閱讀原文，可與我們的科研助手Henry聯(lián)系獲取PDF文本。

（免疫學(xué)家和病毒學(xué)家Barney Graham博士辦公室的新冠病毒棘突蛋白3D模型。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）

NYT今天發(fā)表了一篇“鴻篇巨制”，介紹了既往在HIV領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)是如何推動COVID-19疫苗研制成功的。

這里最關(guān)鍵的技術(shù)就是我反復(fù)強調(diào)的，基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計（rational design of vaccines based on antigen structure）；而最關(guān)鍵的研究機構(gòu)，就是我自開始使用微博就反復(fù)提到的美國國立衛(wèi)生研究院人類疫苗研究中心（NIH VRC）。

這篇文章詳細(xì)地介紹了對于中東呼吸綜合征（MERS）病毒的結(jié)構(gòu)工作，特別是華裔科學(xué)家Nianshuang Wang的工作；從而奠定了SARS-CoV-2最早的結(jié)構(gòu)解析和COVID-19疫苗抗原設(shè)計。

這篇文章讓我想起了十幾年前我投入HIV研究時的心潮澎湃。

所以這里結(jié)合我個人的理解談?wù)勥@個發(fā)現(xiàn)過程。

這個故事開始于Barney Graham。

關(guān)于Barney的故事，我最喜歡的是2020年的New Yorker文章，這篇文章我讀了3遍。從臨床醫(yī)生轉(zhuǎn)行到疫苗研究的Barney是NIH VRC的研究員，一生很低調(diào)地進行呼吸道傳染病疫苗研發(fā)。他也是最早開始應(yīng)用mRNA疫苗載體構(gòu)建呼吸道病毒疫苗的先驅(qū)者。

但更有意思的故事其實是反復(fù)失敗的HIV疫苗。

我多次講到NIH VRC開創(chuàng)于1999年。1996年，美國總統(tǒng)克林頓邀請Dr. Fauci到白宮橢圓形辦公室，向他簡要介紹那個時代的嚴(yán)重傳染病—艾滋病。當(dāng)時這種傳染病已在美國造成35萬人死亡，在全球造成600萬人死亡。Fauci回憶說，當(dāng)這些人走到玫瑰花園時，總統(tǒng)問他：“你從1981年就知道艾滋病是一種傳染病，但你們怎么還沒有疫苗？”Fauci告訴總統(tǒng)，迄今為止的疫苗研究工作基本上沒有得到有效的協(xié)調(diào)。

（Credit: NIAID）

然后Fauci提出了一個大膽的建議：建立一個研究機構(gòu)，由來自不同領(lǐng)域的科學(xué)家可以在這里合作工作，目標(biāo)是研發(fā)疫苗，而不是基礎(chǔ)研究，VRC由此應(yīng)運而生。

Barney Graham正是VRC成立后被召來的第一批科學(xué)家。VRC開始的時候有56名工作人員，4390萬年預(yù)算；而現(xiàn)在VRC已有444名工作人員，1.8億年預(yù)算。VRC不僅開展疫苗研究，同時開展臨床試驗，目前已有85種HIV疫苗通過VRC網(wǎng)絡(luò)在全世界開展臨床試驗。

(Barney Graham 博士在他位于佐治亞州的家庭辦公室中。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）

VRC在成立前10年進展甚微，主要是因為HIV疫苗節(jié)節(jié)告敗；到了2009年有關(guān)閉VRC的討論。

在此之前，VRC引進了從哥倫比亞大學(xué)畢業(yè)的華裔結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Peter Kwong。那時候cryo-EM技術(shù)還不普遍，科學(xué)界還在應(yīng)用X射線衍射技術(shù)解析蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)。Peter Kwong的策略是解析HIV膜蛋白的原子精度結(jié)構(gòu)，并改造這一結(jié)構(gòu)從而設(shè)計HIV抗原。

Peter Kwong的博后Jason McLellan最早應(yīng)用這一方法，結(jié)合了經(jīng)典的蛋白質(zhì)工程技術(shù)scaffolding設(shè)計了RSC03，這也是基于結(jié)構(gòu)的疫苗抗原設(shè)計的最早的一個成功案例。

2010年，VRC科學(xué)家周同慶第一次用RSC03結(jié)合single B cell技術(shù)發(fā)現(xiàn)了HIV廣譜中和抗體VRC01，這項工作具有奠基性意義，在COVID-19疫情中，美國和中國開發(fā)的多種單克隆抗體都是應(yīng)用這一技術(shù)而實現(xiàn)的。VRC01的發(fā)現(xiàn)解決了VRC可能被關(guān)閉的燃眉之急。之后Barney Graham和Jason McLellan開展合作，將這一方法應(yīng)用于其他更易研究的模式病毒，比如呼吸道合胞病毒RSV。他們設(shè)計了穩(wěn)定RSV抗原構(gòu)象的方法，這一方法其實是新型冠狀病毒SARS-CoV-2疫苗開發(fā)最關(guān)鍵的固定Spike（S蛋白）融合前構(gòu)象的基礎(chǔ)?；谶@一技術(shù)設(shè)計的RSV疫苗已經(jīng)進入了臨床試驗后期。

（美國國立衛(wèi)生研究院結(jié)構(gòu)生物學(xué)科主任 Peter Kwong 研究可能中和 HIV 的罕見人類抗體。Credit: Shuran Huang for The New York Times）

這篇文章的另一部分篇幅介紹了mRNA疫苗技術(shù)的發(fā)展歷史。

Drew Weissman是Dr. Fauci在NIH的博士后，他也是HIV病毒學(xué)家。1998年，他在Penn（賓夕法尼亞大學(xué)）醫(yī)學(xué)院的復(fù)印室里遇到了來自匈牙利的44歲科學(xué)家 Katalin Karikó，那時候她在實驗室被嚴(yán)重邊緣化，沒有固定職位，沒有經(jīng)費，也沒有文章發(fā)表。

Drew Weissman最終“收留”了她。

Drew Weissman希望她用擅長的mRNA技術(shù)開發(fā)HIV的疫苗或者治療方法，但mRNA有兩個巨大缺陷，一是不穩(wěn)定，易被降解；二是在體內(nèi)抗原性很強，容易在體內(nèi)誘發(fā)免疫病理損傷。

經(jīng)過了長達7年的不懈努力，Katalin Karikó發(fā)現(xiàn)特殊的化學(xué)修飾不僅可以保護mRNA不被降解，還可以降低其抗原性，從而被細(xì)胞攝取但不觸發(fā)免疫反應(yīng)。但有意思的是，這一發(fā)現(xiàn)被Nature和Science通通拒稿，最終被Immunity接收。而來自溫哥華的Pieter Cullis通過脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)完善了mRNA作為載體的投遞特性。