艾滋病在過去的20年中一直是最嚴(yán)重的影響人類健康的問題之一，尤其在低收入國家中，根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的數(shù)據(jù)，在2018年有大約77萬人死于艾滋病病毒（HIV）感染。我國的HIV 感染者也逐年增加且呈快速上升趨勢，每年估計新發(fā)感染者8萬左右，防治形勢十分嚴(yán)峻。雖然可以使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）將HIV感染轉(zhuǎn)變成一種終身的慢性疾病，但一旦停止服藥，幾乎所有的患者都會出現(xiàn)病毒血癥反彈的癥狀，因此研究者們將研究目標(biāo)轉(zhuǎn)向了HIV疫苗的開發(fā)和單克隆抗體的被動免疫（passive immunization）方面。本文總結(jié)了目前HIV疫苗的臨床和臨床前研究及單克隆抗體在HIV治療領(lǐng)域的研究進展。

HIV疫苗相關(guān)資料

HIV包膜（Envelop，Env）三聚體通過與T細(xì)胞上的CD4受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒進入細(xì)胞，是中和抗體的唯一靶點，盡管Env三聚體高度可變，但它仍有許多相對保守的區(qū)域，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜中和抗體（bnAbs）。這些保守區(qū)包括：CD4結(jié)合位點（CD4 binding site），膜近外區(qū)（membrane-proximal external region， MPER）和糖蛋白41-糖蛋白120交界（gp41-gp120 interface）等。bnAbs常發(fā)現(xiàn)于慢性感染的個體中，證明了人體有能力誘導(dǎo)針對HIV的廣譜中和抗體，也為研究者們開發(fā)HIV疫苗提供了信心。

然而，通過Env疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生bnAbs仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，bnAbs只在少數(shù)感染HIV患者的血清中被發(fā)現(xiàn)，這種bnAbs是HIV-1感染過程中慢性病毒復(fù)制的結(jié)果，是B細(xì)胞在生發(fā)中心經(jīng)歷廣泛親和力成熟的結(jié)果（圖1）。

圖1：誘導(dǎo)廣譜中和抗體（bnAbs）的策略

使用疫苗誘導(dǎo)bnAbs的過程卻大不一樣，因為HIV病毒的五個可變環(huán)（variable loops）會隨著時間或病毒的進化而改變，而疫苗誘導(dǎo)出的抗體無法適應(yīng)病毒的進化，使得這些抗體成為了非中和抗體（nnAbs），也因此疫苗很難誘導(dǎo)出產(chǎn)生bnAbs的B細(xì)胞系。HIV疫苗開發(fā)中遇到的主要問題總結(jié)在表1中。

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)及相關(guān)生物技術(shù)等的不斷進步，研究者們對HIV Env三聚體的結(jié)構(gòu)不斷解析，疫苗的開發(fā)也有了新的思路：開發(fā)一種穩(wěn)定可溶的三聚Env模擬物作為疫苗抗原。然而，在動物體內(nèi)的實驗結(jié)果卻表明，單獨的三聚Env模擬物也不能誘導(dǎo)bnAbs，即使是最接近天然構(gòu)象的BG505 SOSIP.664，也沒能成功在動物模型中誘導(dǎo)出bnAbs。對于這種失敗的可能原因是相關(guān)抗體保守的抗原表位區(qū)域不太匹配HIV的Env基因相關(guān)的多變性的抗原表位，因此在疫苗設(shè)計中研究者們必須考慮除了穩(wěn)定的三聚結(jié)構(gòu)以外的因素，例如將三聚結(jié)構(gòu)展示在病毒樣顆粒（VLP）上，使抗原在VLP表面復(fù)雜密集的重復(fù)進而誘導(dǎo)機體產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)。雖然迄今為止仍然沒有能夠誘導(dǎo)bnAbs的Env疫苗的出現(xiàn)，但在研制艾滋病毒疫苗的道路上最重要的里程碑是有效性試驗（efficacy trials）（圖2），目前正在進行的HIV疫苗臨床研究在表2中顯示。

圖2：HIV疫苗有效性試驗

表2：HIV疫苗臨床

抗體具有雙重功能，是一種具有獨特吸引力的藥物制劑。除了用可變結(jié)構(gòu)域靶向特定的表位外，抗體通過其恒定結(jié)構(gòu)域（與宿主Fc受體結(jié)合）利用宿主效應(yīng)器的功能。這類受體存在于各種不同的宿主免疫細(xì)胞上，它們可以介導(dǎo)效應(yīng)器功能，例如啟動吞噬作用或直接細(xì)胞毒性?？贵w治療的雙重特點使得單克隆抗體在臨床上的認(rèn)可和應(yīng)用顯著增加。雖然免疫治療最初僅限于少量的抗體藥物，但到目前為止，臨床上已有70多種單克隆抗體用于治療多種疾病。

抗體可能能用于治療人類HIV-1感染的想法在1992年首次在臨床中進行試驗，并在1998年首次在病毒血癥患者中試驗了第一種單克隆抗體，然而卻幾乎沒有抗病毒作用，在接下來的幾年中使用第一代bnAbs的臨床試驗均因為沒有抗病毒作用而以失敗告終，使得HIV被動免疫治療陷入停滯狀態(tài)。直至第二代bnAbs（3BNC117、VRC01、10-1074等）臨床前研究的數(shù)據(jù)重新點燃了研究者們的希望。注射二代bnAbs的患者在注射后都出現(xiàn)了明顯的病毒血癥抑制的現(xiàn)象，且這些抗體通常是安全的，耐受性良好。在HIV治療領(lǐng)域已經(jīng)進入臨床試驗或即將進行臨床試驗的bnAbs主要包括：VRC01、3BNC117、VRC07-523、N6、10-1074、PGT121、10E8、PGDM1400和CAP256等（表3）。

表3：臨床研究中的抗HIV廣譜中和抗體

bnAbs單獨給藥試驗得出的總體結(jié)論是，這些藥物類似于小分子藥物，無論采用何種給藥方式都會產(chǎn)生HIV的抗藥性，因此在后續(xù)的臨床試驗中常采用兩種bnAbs（通常為3BNC117和10-1074）聯(lián)合治療，也常用在經(jīng)歷了ART治療中斷的患者中。在這類患者中大部分患者的病毒血癥維持了21周，甚至有些患者在研究觀察期結(jié)束后仍然持續(xù)抑制了數(shù)月，且沒有出現(xiàn)雙重耐藥性病毒的變異。

雖然迄今為止所有關(guān)于bnAbs的臨床試驗均僅停留在第一期，但是大量的臨床前試驗結(jié)果都證明bnAbs是一種有效預(yù)防HIV感染的手段，即使是一個相當(dāng)較低濃度的bnAbs也可以阻斷HIV的感染。此外，bnAbs的半衰期普遍較長，也可以通過LS突變進一步延長四倍，也讓bnAbs成為預(yù)防性使用的有利候選。

維持治療比預(yù)防感染的門檻更高，因為單一bnAbs的使用會導(dǎo)致耐藥株的產(chǎn)生，因此維持治療需要bnAbs靶向Env上不重疊位點，小規(guī)模臨床試驗的結(jié)果表明，使用bnAbs的聯(lián)合治療可以維持已經(jīng)接受ART的患者的病毒血癥抑制，或者感染了抗體敏感毒株的患者。另外，如果一旦抗攜帶LS突變的抗體研究成功使其半衰期延長三至四倍，則每兩年或一年靜脈注射注射一次抗體即可。

雖然目前醫(yī)學(xué)上可以通過雞尾酒療法減少單一用藥可能產(chǎn)生的耐藥性問題，把HIV感染變成一種終身的慢性疾病，延長患者生命，提高生活質(zhì)量，但是長期服藥不僅會損害患者的肝、腎等器官，更重要的是需要隨時監(jiān)控，經(jīng)常調(diào)整藥物組合以防止耐藥株的產(chǎn)生，因此，我們需要找到一種替代ART的治療方式。我們希望在未來的幾年中，目前的幾個正在進行的臨床試驗可以給我們帶來令人期待的結(jié)果，改變目前的HIV治療現(xiàn)狀。不管是疫苗的開發(fā)，還是單克隆抗體的被動免疫或是其他的治療方式一旦取得重大突破性進展，都將成為替代目前治療手段的有效候選方案。

參考文獻：

1. Caskey, M., F. Klein, and M.C. Nussenzweig, Broadly neutralizing anti-HIV-1 monoclonal antibodies in the clinic. Nat Med, 2019. 25(4): p. 547-553.

2. Haynes, B.F., D.R. Burton, and J.R. Mascola, Multiple roles for HIV broadly neutralizing antibodies. Sci Transl Med, 2019. 11(516).

3. Robinson, H.L., HIV/AIDS Vaccines: 2018. Clin Pharmacol Ther, 2018. 104(6): p. 1062-1073.

4. Sok, D. and D.R. Burton, Recent progress in broadly neutralizing antibodies to HIV. Nat Immunol, 2018. 19(11): p. 1179-1188.