心房顫動的脈沖場消融

摘要

導(dǎo)管消融術(shù)（CA） 已成為心房顫動 （AF） 患者維持竇性心律的主要治療方法，肺靜脈隔離術(shù) （PVI） 是最常用的治療方法  。雖然已經(jīng)對幾種能量源進行了很多研究（包括射頻，冷凍和激光），但這些能量源并非沒有安全問題，并且在許多情況下，有效性取決于術(shù)者的經(jīng)驗水平。脈沖場消融（PFA）是一種新型能量源，通過這種能量源，高壓電脈沖用于在細胞膜間產(chǎn)生極化（即電穿孔）導(dǎo)致細胞死亡。產(chǎn)生不可逆電穿孔所需的能量值主要取決于施加的心肌組織。因此，定制化的方案只針對心房心肌消融是可以實現(xiàn)的，且不損傷毗鄰組織在理論上也是可行的，相應(yīng)地也提高了手術(shù)安全性。雖然缺乏大規(guī)模的臨床試驗，但目前的臨床證據(jù)已經(jīng)證明，PFA在實現(xiàn)持久的PVI方面具有顯著有效性，且沒有與消融相關(guān)的不良事件。

介紹

用于心房顫動（AF）的導(dǎo)管消融術(shù)（CA）是選擇心律控制策略的心房顫動患者的公認的治療選擇。此外，CA已被注意到在減少住院治療和改善生活質(zhì)量方面比藥物治療更為有效。由于房顫的高患病率以及相關(guān)的顯著的直接和間接醫(yī)療成本，以及較低的與抗心律失常藥物相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)管消融術(shù)仍然是基石療法.

肺靜脈隔離術(shù)（PVI） 是主流的消融技術(shù)， 目前的技術(shù)是利用熱能在肺靜脈 （PV）前庭產(chǎn)生持久的消融損傷。射頻消融（RFA）已經(jīng)使用了30多年，是CA最常用的能源，其次是冷凍消融和激光，其他替代能源（包括聚焦超聲和微波能量）主要用于臨床適用性有限的產(chǎn)品批準研究。盡管如此，在PVI手術(shù)中，RFA與并發(fā)癥或重大不良事件有關(guān)，包括肺靜脈狹窄，不完全性環(huán)肺靜脈隔離和鄰近組織的熱損傷（如右膈神經(jīng)、食道）。盡管冷凍消融被視為能實現(xiàn)完全PVI的更快且可能更安全的替代方案，但它也與膈神經(jīng)和食管損傷的顯著風險相關(guān)，并且在心律失常復(fù)發(fā)方面不占有真正的優(yōu)勢。

使用通過診斷導(dǎo)管傳輸?shù)闹绷麟姡―C）來誘導(dǎo)細胞破壞可以追溯到CA的早期，然而， 通過被認為是'電灼燒'  來產(chǎn)生組織破壞(能量高達300 J ) 是痛苦的（需要全身麻醉), 從較小表面積的診斷電極釋放大量單向單級除顫電波也會導(dǎo)致有害影響。這些影響包括蒸氣泡的形成和電極尖端的電弧，這會產(chǎn)生氣壓傷相關(guān)的并發(fā)癥，包括心肌破裂，心包填塞和非均質(zhì)損傷的形成（可促成心律失常）。直流電消融術(shù)期間病變形成的機制后來被確定為不可逆的電穿孔技術(shù)（IRE）。 后續(xù)的研究使用較低能量實現(xiàn)成功消融且降低了不良事件的風險。然而，在這些改進可以被采用之前，RFA 變得可用并迅速獲得廣泛應(yīng)用，因為它能夠提供可控制的能量，更高的效率和與直流電消融相比更低的并發(fā)癥發(fā)生率。這些特點也使得大量的的心律失常得以治療。

然而， RFA 會產(chǎn)生非選擇性熱損傷，這些顯著損傷觸及細胞外膜組織和毗鄰結(jié)構(gòu)。在AF消融的情況下，這些因素轉(zhuǎn)化為肺靜脈狹窄、食管狹窄（包括潰瘍或食道瘺）和鄰近神經(jīng)（即膈神經(jīng)或迷走神經(jīng)）或動脈結(jié)構(gòu)（即冠狀動脈）損傷的風險。此外，在RFA期間，通過消融區(qū)域的高血流會導(dǎo)致熱量損失，因此通常需要增加功率來補償， 這反過來增加了機械損傷（主要是蒸汽爆破和心臟穿孔）的風險。鑒于這些限制，使用非熱能源（即電穿孔技術(shù)）極具吸引力。

 電穿孔技術(shù)的機制 （圖1）

電穿孔通常發(fā)生在對細胞施加足夠強的脈沖電場并增加細胞膜滲透性時，可導(dǎo)致離子傳輸增加和整體細胞膜的不穩(wěn)定性。有幾個電場傳輸因素會影響細胞膜高滲透化（即脈沖振幅，脈沖寬度，脈沖數(shù)，雙相或單相波形以及脈沖波周長）。根據(jù)電場暴露參數(shù)和組織與電極的距離，這種增加的膜滲透性可以是可逆的或不可逆的。在電極的給定距離處，IRE閾值觸及的組織區(qū)域可以形成損傷范圍。重要的是，隨著使用更高的電壓或增加其他暴露指標（包括脈沖持續(xù)時間和脈沖數(shù) ），損傷量將增加。電場暴露于IRE閾值之上的細胞會死亡，永久性高滲透化歸因于三磷酸腺苷（ATP）耗盡，離子通道衰竭，鈣超負荷和細胞穩(wěn)態(tài)的常規(guī)性喪失。

圖 1.電穿孔的機制。在正常情況下，細胞膜不透水和離子，從而可以產(chǎn)生一個可控的細胞內(nèi)環(huán)境。當暴露于足夠高的能量電場時，細胞膜中形成孔隙，離子可以自由地流入細胞。如果施加足夠的能量，就會形成多個永久性且頻繁合并的毛孔，導(dǎo)致細胞死亡。簡稱：Na：鈉離子。

盡管電極-組織接觸對于優(yōu)化結(jié)果很重要，但在具有不規(guī)則表面的組織上實現(xiàn)可靠的電極-組織接觸不會很理想，對比RFA研究已經(jīng)觀察到 PFA產(chǎn)生更均勻和均質(zhì)的損傷， 這種差異可以在豬心耳的預(yù)臨床消融術(shù)中觀察到（圖2，A和B）。

請注意，暴露于PFA且能量超過IRE閾值的心肌細胞可以在術(shù)后立即觀察到失去收縮性（圖2C）。盡管組織接收了大量能量，由于總施加時間短且脈沖<100 μs，PFA的熱效應(yīng)可以忽略不計。電場的矢量化改變了系統(tǒng)傳輸?shù)木植侩娏?nbsp;，并決定了等勢IRE場強的邊界，換名話說是決定了損傷的范圍。減少熱損傷至關(guān)重要，可以避免血液蛋白變性和對細胞外膜叢的損傷（圖2D）。由于靶向不可逆電穿孔區(qū)無熱效應(yīng)，因此可以安全傳輸能量并減少周邊組織損傷，IRE技術(shù)已被探索作為神經(jīng)和血管結(jié)構(gòu)（即胰腺，肝臟，腎臟，前列腺）附近腫瘤的治療方法。

圖 2. 雖然射頻消融術(shù)（A）高度依賴于組織接觸和導(dǎo)管穩(wěn)定性（導(dǎo)致非均質(zhì)性病損傷以紅色圈出），但脈沖場消融術(shù)（PFA） 依賴于電場在周圍組織內(nèi)產(chǎn)生心肌細胞破壞，從而產(chǎn)生均勻的損傷[黑色線]（B）。C：在LAA內(nèi)傳輸PFA可在能量施加后立即消除局部電位（EGM），從而可能減少消融時間。D：PFA 損傷點的 Masson 三色染色圖顯示細胞外膜叢得以保留，且對鄰近神經(jīng)（N） 和動脈 （A）  缺乏附帶損傷。圖片由 美敦力公司提供。

波形和協(xié)議

雖然IRE的首例病例是用單相能量波形進行的，并且與顯著的骨骼肌收縮有關(guān)，這需要使用麻痹劑來實現(xiàn)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷。脈沖雙相、雙極波形的使用不僅與受限的能量傳輸在導(dǎo)管電極陣列周圍形成明顯損傷區(qū)間相關(guān)，而且還與減少不希望的肌肉收縮和神經(jīng)刺激有關(guān)。因此，IRE消融術(shù)是在有意識的鎮(zhèn)靜下使用雙相波形進行的。

為了實現(xiàn)成功的IRE，必須考慮以下變量，因為它們都具有重大影響：波形，脈沖長度，電場強度，脈沖頻率和施加的脈沖數(shù)。相應(yīng)地，增加的脈沖時長，脈沖數(shù)和脈沖振幅可降低IRE閾值，這將增加對組織的影響。使用非對稱波形，即負相波使用較長的持續(xù)時間但較短的振幅，而正相波使用較高的振幅但較短的持續(xù)時間（以2.6：1的比率），van Es等人證明了可產(chǎn)生更深的損傷形成。然而，通過增加電壓，脈沖寬度或電極間距離，可能會發(fā)生不必要的溫度升高。使用不同的脈沖場消融（PFA）參數(shù)觀察到的差異化允許小心的定制化消融治療。此外，它對臨床醫(yī)生和制造公司來說是一個挑戰(zhàn)，因為每個消融方案和導(dǎo)管都必須單獨測試以確保安全性和有效性。盡管PFA實施期間誘發(fā)心律失常的風險較低，但為了進一步降低心律失常誘發(fā)的風險，脈沖發(fā)放被設(shè)置與R波或房室起搏同步。

脈沖場消融術(shù)（PFA）治療房顫：預(yù)臨床和臨床研究

脈沖場消融術(shù)治療陣發(fā)性房顫

Lavee等人于2007年發(fā)表了第一個關(guān)于使用PFA作為AF潛在治療方法的預(yù)臨床評估。他們使用豬心模型，PFA通過專為外科心外膜消融而設(shè)計的手持夾， 使用1500至2000  V的8，16或32個直流電脈沖順序應(yīng)用每秒5個脈沖的頻率來傳輸能量。這種技術(shù)實現(xiàn)了透壁性損傷和左心耳的電隔離，沒有周邊組織熱損傷且保留細胞膜外結(jié)構(gòu)。其他團隊使用不同外科手術(shù)PFA設(shè)備的進一步研究也證實了這些初步結(jié)果。Wittkampf等人采用環(huán)形十極導(dǎo)管，證明了肺靜脈口內(nèi)電穿孔消融術(shù)的可行性。盡管導(dǎo)管的電距間空間為2 mm，使用較近高能量（200 J）導(dǎo)致了完全性環(huán)型消融。這些初步研究使用體外除顫器作為能量來源，這就是提供定制治療方案能力有限的原因。

預(yù)臨床研究表明，與RFA相比，使用專用脈沖場發(fā)生器在豬心中實現(xiàn)肺靜脈（PV）和上腔靜脈（SVC）等環(huán)型隔離的有效性。在RFA組中，  2/3豬未嘗試SVC環(huán)型隔離以避免對膈神經(jīng)的損傷，盡管觀察到急性電隔離，但2個月后  只有1/3 SVC保持完全隔離。在接受PFA治療的豬中，膈神經(jīng)均未受損。雖然臨床上評估了兩種不同的波形（單相，800V;雙相，1800 V），但與單相波形相比，雙相波形在2個月后與更高比率的肺靜脈隔離相關(guān)（6/6 vs. 1/7 SVC;12/12 vs. 9/11 PV）。此外，在單相波形應(yīng)用期間，發(fā)生了顯著的橫膈肌和骨骼肌收縮，需要施加麻痹藥物。

Reddy等人介紹了他們在陣發(fā)性心房顫動患者中使用單相 PFA 的初始臨床經(jīng)驗，使用心內(nèi)膜消融導(dǎo)管或線性心外膜導(dǎo)管來隔離肺靜脈及使用夾持工具實施后壁消融（用于接受心臟外科手術(shù)的患者）。心內(nèi)膜導(dǎo)管（Farawave，F(xiàn)arapulseInc，Menlo Park，CA）是一種線控12F導(dǎo)管，其遠端部分由5條電極列組成，每條有4個電極 （第三個能夠記錄腔內(nèi)電圖）。導(dǎo)管通過可調(diào)彎13F鞘推進，開始是合攏的網(wǎng)籃式形狀（適用于左房內(nèi)導(dǎo)管的有創(chuàng)性操作），然后擴張開后為花瓣形狀（直徑可達31毫米）。使用此心內(nèi)膜導(dǎo)管，在實施12.4±1.0個消融點（3.26個±0.5個消融點/ PV）后，100%的PV實現(xiàn)了急性電隔離。使用的電壓范圍為900至2500V，每次消融中間值能量為78 J，并且總導(dǎo)管操作時間（即從導(dǎo)管進入LA到撤出之間的時間）為26 ± 4.3 分鐘，因此實現(xiàn)了很高的急性手術(shù)成功率 且大大減少了手術(shù)時間。

Reddy等人發(fā)表的IMPULSE（IOWA Approach心內(nèi)膜消融系統(tǒng)治療心房顫動的安全性和可行性研究; NCT03700385）和PEFCAT（FARAPULSE心內(nèi)膜消融系統(tǒng) 治療陣發(fā)性心房顫動的安全性與可行性研究; NCT03714178）研究納入了有癥狀的陣發(fā)性心房顫動患者使用FaraPulse系統(tǒng)進行PVI治療。在IMPULSE試驗（n = 40）中，在全身麻醉和麻痹劑下使用900至1000 V之間的單相波形。在PEFCAT試驗（n= 41)中，使用了 1800至2000 V之間的雙相波形，所有患者（一例除外）均在清醒并鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進行手術(shù)，并有良好的耐受性（一些患者在PFA應(yīng)用期間經(jīng)歷了咳嗽)。在等待20分鐘后或腺苷測試后沒有注意到肺靜脈重新連接。一名患者出現(xiàn)心包壓塞。有趣的是，盡管膈神經(jīng)奪獲在PFA應(yīng)用于右上PV期間很常見，但沒有患者出現(xiàn)膈神經(jīng)麻痹。在PEFCAT試驗期間，對雙相波形的連續(xù)修改增加了持久的電隔離率（從63%到100%，隨房中位數(shù)為指數(shù)消融后84天)。在兩項試驗中，100%的患者（患者總數(shù) :81) 在 6.4±2.3次i消融和78 J/PV之后，100%的患者實現(xiàn)了PVI。

對37名參加IMPULS和PEFCAT  的患者術(shù)后3個月接受LA CT重建進行了分析，與TOCCASTAR和HEARTLIGHT試驗中接受過RFA PVI的43名對照患者進行了比較發(fā)現(xiàn)：在PFA隊列的133個PV中，只有1個PV(0.8%）觀察到輕度肺靜脈狹窄（長軸或短軸減少30-49%), 而輕度，中度（減少50-69%）或重度（減少70-100%）PV狹窄在RFA隊列中分別為總PV數(shù)的11.4%（166人中的19人）1.8%（166人中的3人）和1.2%（166人中的2人）（P <0.001）。

圖 3. 目前正在接受PFA臨床評估的導(dǎo)管。A：脈沖場消融Farawave導(dǎo)管（Farapulse，Inc，MenloPark，CA）。B，PFA肺靜脈消融導(dǎo)管GOLD（PVAC GOLD;美敦力公司，明尼蘇達州明尼阿波利斯）。C，晶狀頭端PFA和射頻（RF）消融雙用Sphere-9導(dǎo)管（Affera，Inc，Watertown，MA）?？s寫：脈沖場消融。

Stewart等人使用環(huán)形PVI導(dǎo)管（PVAC GOLD，美敦力，明尼阿波利斯，明尼蘇達州）[圖3]進行了豬模型實驗，該模型具有九個能量輸送和EGM記錄電極，連接到定制的PFA研究設(shè)備以產(chǎn)生雙相脈沖序列或射頻消融儀，與RFA相比，PFA導(dǎo)致局部電位振幅的降低更高，失奪獲和透壁性損傷，且不影響食道或者膈神經(jīng)，PFA能量為大約10秒內(nèi)500 V下實施5個脈沖序列*60個脈沖，每個脈沖序列的持續(xù)時間為36ms。

重要的是，鑒于損傷形成取決于電場覆蓋而不是均質(zhì)的組織接觸，因此與RF消融相反，導(dǎo)管貼靠對于實現(xiàn)透壁性損傷可能不太重要，不像RFA保持足夠的組織貼靠是基礎(chǔ)。一些團隊研究了肺靜脈周圍 PFA 傳輸導(dǎo)致肺靜脈狹窄的可能性，均發(fā)現(xiàn) PFA 能量導(dǎo)致PV 狹窄的風險最小。最近，臨床版本的PFA發(fā)生器和9電極環(huán)形PVI導(dǎo)管用于評估在12周隨訪期間監(jiān)測的8只犬的肺靜脈狹窄情況，RFA或PFA在肺靜脈中給藥，并在消融后2周，4周，8周和12周進行CT掃描，以提供狹窄的詳細進展。利用三維建模對消融部位橫截面積進行三重測量。嚴重的狹窄和以肺損傷、食管損傷和迷走神經(jīng)損傷為主的毗鄰組織損傷是由RFA引起的，而不是PFA。此后該系統(tǒng)已被用于啟動臨床試驗（NCT04198701），以研究脈沖場消融完成肺靜脈隔離（圖3）的安全性和有效性。

最近， Yavin 等人描述了他們使用晶狀電極（Sphere-9，Affera Inc，Watertown，MA）[圖3]在豬心模型進行逐點PFA消融的經(jīng)驗。這是 一個7.5F雙向、可調(diào)彎、鹽水灌溉導(dǎo)管，帶9mm直徑的球形導(dǎo)電晶狀電極。在表面上有9個電極均勻分布，晶狀中心有一個額外的電極，其功能是作為無差別電極用于RFA。導(dǎo)管可以使用RFA（通過中央灌注）和PFA（提供電流為24 安培，持續(xù)時間為3-5秒的雙相波形，以產(chǎn)生400 V / cm的均勻電場）。所有線性消融術(shù)均出現(xiàn)急性隔離，且組織切片檢查均出現(xiàn)透壁損傷。在平均隨訪35天后，在研究的7只動物中的1只中觀察到重新連接。重要的是，對豬心標本的病理學(xué)分析顯示，消融區(qū)域內(nèi)的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)得以保存。未觀察到食道損傷。為了獲得這些結(jié)果，需要高劑量的PFA（24-28安培），因為較低的能量劑量（21-24安培）與較低的急性手術(shù)成功率和透壁性損傷相關(guān)。一項多中心無對照組研究證實了這些陽性結(jié)果，該研究涉及使用晶狀電極接受PVI的陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動患者。有趣的是，PFA傳輸未與房或室波同步化。 后壁隔離僅使用PFA即可實現(xiàn)， 前壁消融由術(shù)者自行決定（大多數(shù)初始病例在前壁中使用RFA進行，后來的病例大多使用PFA進行）。附加線（三尖瓣線，二尖瓣線，左心房頂部線）在術(shù)者的考慮下進行。雖然使用RFA進行了很大比例的消融，但整個導(dǎo)管的安全性和有效性得到了證實。

最后，Loh等人最近報告了他們用可變環(huán)（16-27 mm）14極PFA導(dǎo)管的經(jīng)驗。PFA 是通過外部除顫器傳輸200J單相脈沖波。10名患者接受了PFA PVI，在所有40支PV中都取得了成功。重要的是，10 例患者的 9 例在下肢導(dǎo)聯(lián)中存在短暫的 ST段抬高。雖然對于這種短暫的 ST 段抬高的高發(fā)生率沒有明確的解釋，但作者推測心肌缺血的可能性極小（因為能量傳輸后心電圖立即出現(xiàn)變化，而與缺血性相關(guān)的 ST 段變化不是馬上出現(xiàn)），這些變化很可能是由突發(fā)電場引起的電除極?？紤]到ST段變化的高發(fā)生率在其他研究中沒有看到，因此可能是使用的能量類型（單相200J）導(dǎo)致這些變化。這種方法的安全性也尚待確定。

脈沖場消融術(shù)治療持續(xù)性房顫