• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)理事

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）臨床研究專(zhuān)家委員會(huì)委員

• 福建省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 福建省抗癌協(xié)會(huì)免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 福建省海峽醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員

• 廈門(mén)市醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)主任委員

• 廈門(mén)市腫瘤化療質(zhì)量控制中心主任

• 廈門(mén)市抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

• 近年來(lái)承擔(dān)和參與國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目，主持參與多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金課題及省廳級(jí)課題，以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文20余篇。

MET靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)至今雖然僅有16年的歷程，但由于有了EGFR-TKIs和ALK-TKIs的前車(chē)之鑒，MET靶向藥物發(fā)展迅猛，在很短的時(shí)間里已上市多款治療藥物，并據(jù)統(tǒng)計(jì)共有1000余項(xiàng)MET抑制劑的相關(guān)研究。下面就讓我們一起深入了解MET這個(gè)勢(shì)不可擋的新興靶點(diǎn)吧！ 

一、MET基因突變形式

MET基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂，編碼MET蛋白，屬于酪氨酸激酶受體。MET在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞當(dāng)中均有存在，在正常細(xì)胞當(dāng)中它負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的增殖和分裂；在惡性腫瘤中，MET通路異常激活會(huì)導(dǎo)致凋亡抑制和遷移前信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

• 總體患者中發(fā)生率1-3%，肺肉瘤樣癌患者發(fā)生率20-31.8%

• NSCLC的新靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外靶向治療相繼獲批

• 初治患者中發(fā)生率1-5%，1/2代EGFR-TKI耐藥后發(fā)生率5-22%，3代EGFR-TKI耐藥后發(fā)生率15-30%

• 原發(fā)驅(qū)動(dòng)事件

• EGFR TKI、ALK TKI、RET TKI等繼發(fā)耐藥機(jī)制

• 乳頭狀腎細(xì)胞癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)事件

• MET TYPEI型 TKI耐藥機(jī)制

• 總患者中發(fā)生率0.5%

• 多癌種(NSCLC、腦膠質(zhì)瘤等)中罕見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)事件

NSCLC患者不同的MET基因突變類(lèi)型對(duì)于臨床的指導(dǎo)具有不同意義，如MET14外顯子跳躍突變可作為獨(dú)立的驅(qū)動(dòng)基因，已有多款靶向治療藥物；而在其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性、經(jīng)相應(yīng)TKI治療后的繼發(fā)MET擴(kuò)增已有大量研究證實(shí)MET TKI具有治療效果；但如MET基因融合、MET激酶域突變還需要更多研究證實(shí)具體療效。

可以看出MET外顯子14跳躍突變和MET基因擴(kuò)增是臨床關(guān)注的主要類(lèi)型，而MET基因融合等突變類(lèi)型還有待更多研究的進(jìn)行。

二、MET基因的檢測(cè)手段

基因檢測(cè)是治療的基石，正確的基因檢測(cè)才能有后續(xù)正確的治療，因此選擇一種合適的方式檢測(cè)出MET基因的異常對(duì)于患者的治療具有至關(guān)重要的作用。

對(duì)于MET14外顯子跳躍突變和MET基因擴(kuò)增的檢測(cè)手段要分開(kāi)來(lái)看。

其中，MET14外顯子跳躍突變檢測(cè)最常用的方式是DNA-NGS檢測(cè)，但如果不選擇全基因組檢測(cè)使用定制優(yōu)化的引物panel就會(huì)有30%以上的MET14外顯子跳躍突變不能被檢測(cè)出來(lái)，因此可以考慮選擇RNA-NGS進(jìn)行檢測(cè)，而PRC檢測(cè)和血漿檢測(cè)（液體活檢）由于技術(shù)限制想要檢測(cè)出MET突變是比較困難的。

MET14外顯子跳躍突變的最優(yōu)檢測(cè)方式

MET擴(kuò)增及過(guò)表達(dá)的檢測(cè)以FISH檢測(cè)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但需要提供組織標(biāo)本，對(duì)于單個(gè)基因的檢測(cè)可能有些大材小用，因此NGS可以作為一種替代選擇，在對(duì)NGS結(jié)果存疑時(shí)可以再考慮使用FISH檢測(cè)，而免疫組化檢查可作為早期的一個(gè)篩選。

MET擴(kuò)增及過(guò)表達(dá)的最優(yōu)檢測(cè)方式

三、MET治療策略

目前市面上共有四款MET抑制劑，分別是賽沃替尼、卡馬替尼、特泊替尼和克唑替尼，它們都是I型的MET抑制劑。藥物療效及安全性如下表所示。

根據(jù)目前的研究，I型MET-TKIs耐藥后最常出現(xiàn)的耐藥位點(diǎn)為D1228X和Y1230X。據(jù)此，研究人員研制了II型的MET-TKIs，cabozantinib、merestinib、glesatinib等，以及III型MET-TKI tivantinib。

此外，包括免疫治療、HGF/MET信號(hào)通路的多重阻斷、HGF/MET下游信號(hào)通路抑制劑都是正在研究的MET抑制劑耐藥后的治療方向。

一項(xiàng)研究納入24例療效可評(píng)估的MET 14外顯子跳突患者接受免疫治療，結(jié)果顯示：整體ORR僅為17%（僅4例患者PR，其中3例為單藥治療，1例為聯(lián)合治療）；中位PFS僅1.9個(gè)月。

該研究表明初治的MET 14外顯子跳突患者可能不適用于免疫治療。免疫微環(huán)境會(huì)隨著治療變化，這表示MET 14外顯子跳突患者并非沒(méi)有免疫治療的機(jī)會(huì)，需要在對(duì)比中選擇治療，以動(dòng)態(tài)的觀點(diǎn)評(píng)價(jià)療效。

MET抑制劑單藥用于原發(fā)MET擴(kuò)增突變患者的治療效果比較有限。MET擴(kuò)增程度越高，腫瘤應(yīng)答率越高，但應(yīng)答率的提高未能轉(zhuǎn)化為顯著的PFS的獲益。在多項(xiàng)單藥的研究中ORR和PFS都沒(méi)有良好的體現(xiàn)，即使是在高擴(kuò)增(GCN≥10)初治人群中，ORR 40%，中位PFS 4.2月。即使聯(lián)合免疫治療也并不能取得更好的治療效果。

因此，MET抑制劑可能不會(huì)成為原發(fā)MET擴(kuò)增突變患者的最優(yōu)首選。

在接受過(guò)EGFR、ALK、KRAS等抑制劑治療后出現(xiàn)繼發(fā)性MET擴(kuò)增的患者使用MET抑制劑的治療效果明顯優(yōu)于原發(fā)性MET擴(kuò)增的患者。

無(wú)論是卡馬替尼、特泊替尼還是賽沃替尼與EGFR-TKI聯(lián)合用于繼發(fā)性MET擴(kuò)增患者的治療，治療效果都是很好的，尤其是對(duì)于高擴(kuò)增的患者，治療效果更為優(yōu)異。

MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI用于繼發(fā)性MET擴(kuò)增患者的研究結(jié)果

四、在研藥物介紹 

Amivantamab在美國(guó)獲批治療經(jīng)含鉑雙藥化療進(jìn)展的EGFR外顯子20插入NSCLC患者。目前正著手于奧希替尼耐藥后的研究，Amivantamab+Lazertinib治療經(jīng)奧希替尼和含鉑化療治療的EGFR突變NSCLC就目前來(lái)看，療效比較可觀，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步檢驗(yàn)。

五、總結(jié)