MET（Mesenchymal epithelial transition factor）即間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子，是一種原癌基因，位于7號(hào)染色體長(zhǎng)臂，含有21個(gè)外顯子編碼c-MET蛋白是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的酪氨酸激酶受體，c-MET受體與HGF結(jié)合后，在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的Y1234和Y1235酪氨酸殘基上磷酸化，誘導(dǎo)激酶活性。同時(shí)C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能對(duì)接位點(diǎn)招募有SRC同源區(qū)2（SH2）結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，然后激活這些信號(hào)分子導(dǎo)致下游信號(hào)激活傳導(dǎo)。最終結(jié)果是促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，細(xì)胞侵襲，細(xì)胞增殖，細(xì)胞周期進(jìn)展等。MET-TKI結(jié)合催化結(jié)構(gòu)域磷酸化位點(diǎn)，抑制Y1230/Y1234/Y1235磷酸化，從而抑制Y1349/Y1356附著點(diǎn)磷酸化，抑制下游信號(hào)分子招募。DOI: 10.13345/j.cjb.170265是指MET基因表達(dá)過(guò)程中，表達(dá)的蛋白質(zhì)中缺少14外顯子的氨基酸序列。當(dāng)發(fā)生MET第14外顯子跳躍突變時(shí)，引起MET蛋白質(zhì)降解降低，使MET處于持續(xù)激活狀態(tài)，必須針對(duì)突變治療才能改善生存。另外，MET第14外顯子跳躍突變一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突變共存，患者年齡通?！?/span>70歲。在肺肉瘤樣（發(fā)生率22%）及肺腺癌（發(fā)生率約3%）多見(jiàn)；另外還會(huì)出現(xiàn)較少見(jiàn)的MET14點(diǎn)突變，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET14異常（包括跳躍突變及點(diǎn)突變）是獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)基因。A、MET原發(fā)擴(kuò)增：在肺腺癌中發(fā)生率約為1%-5%。MET擴(kuò)增低水平時(shí)攜帶其他驅(qū)動(dòng)基因異常比例約為50%，但高水平擴(kuò)增時(shí)未發(fā)現(xiàn)伴有其他驅(qū)動(dòng)基因異常。同時(shí)低水平對(duì)靶向藥的幾乎無(wú)效，高水平時(shí)對(duì)靶向藥的有效率較高。B、繼發(fā)性MET擴(kuò)增：EGFR突變患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間EGFR-TKI抑制劑治療之后所出現(xiàn)的一種耐藥形式。在第一、二、三代EGFR-TKI應(yīng)用平均九個(gè)月之后，15%-20%的患者會(huì)出現(xiàn)MET擴(kuò)增。因?yàn)?/span>MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致的MET基因拷貝數(shù)增加則會(huì)引起EGFR-TKI的耐藥。所以，MET擴(kuò)增是導(dǎo)致NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者EGFR-TKI耐藥的重要因素！
在肺腺癌中發(fā)生率高達(dá)65%，為其他基因激活后的二次事件。 2017 年，Davies 等在JCO Precis Oncol上發(fā)表了一篇病例報(bào)告，報(bào)道了第1例非小細(xì)胞肺癌中MET融合鑒定和治療，并評(píng)價(jià)了患者腫瘤對(duì)克唑替尼治療的反應(yīng)。通過(guò)基于AMP的二代測(cè)序進(jìn)行融合基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)之前沒(méi)有報(bào)道過(guò)的HLA?DRB1?MET的融合。該患者對(duì)具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)表明，MET融合基因產(chǎn)物可以作為患者腫瘤的致瘤驅(qū)動(dòng)器。 2017年11月，Cho等發(fā)表了一篇MET融合陽(yáng)性肺腺癌患者的首例病例報(bào)道。他們對(duì)患者標(biāo)本進(jìn)行了針對(duì)性的二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了KIF5B?MET融合基因，且該患者對(duì)MET 抑制劑克唑替尼的治療表現(xiàn)出顯著和持續(xù)的抗腫瘤反應(yīng)。表明KIF5B?MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。 2018年3月，Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于MET結(jié)構(gòu)改變的文章，研究結(jié)果將會(huì)對(duì)肺癌患者的診斷和常規(guī)治療產(chǎn)生直接影響。他們對(duì)肺癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者進(jìn)行基于雜交捕獲的二代測(cè)序，在2名肺腺癌患者標(biāo)本上證實(shí)了兩種融合轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)。包括先前已觀察到的KIF5B?MET融合和STARD3NL?MET新型融合伴侶。還發(fā)現(xiàn)1名患者為EML4?ALK融合接受Ceritinib治療后繼發(fā)性發(fā)生MET激酶結(jié)構(gòu)域復(fù)制（MET?KDD）。他們用MET抑制劑克唑替尼觀察這3名診斷為MET結(jié)構(gòu)改變患者的臨床反應(yīng)，并在細(xì)胞模型中描述其功能相關(guān)性。3名患者均顯示對(duì)克唑替尼部分反應(yīng)，有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。這些MET結(jié)構(gòu)改變可能代表肺癌患者的可行性藥物靶點(diǎn)。 2018年6月，Wang等在ASCO年會(huì)上首次報(bào)道中國(guó)人群非小細(xì)胞肺癌中MET融合基因的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，在2410例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)只有1名（0.04%）被診斷患有肺腺癌的患者檢出新型的MET?ATXN7L1融合，但未發(fā)現(xiàn)其他MET融合亞型。該患者被認(rèn)為對(duì)克唑替尼有部分反應(yīng)。 2018 年，Zhu 等在J Thorac Oncol上發(fā)表了第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐藥導(dǎo)致的MET?UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表現(xiàn)出顯著和持久的抗腫瘤反應(yīng)，并獲得持續(xù)的部分緩解。該融合基因被認(rèn)為是一種對(duì)EGFR?TKI 的新型耐藥基因重排。 MET融合基因類型有SLC1A2-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B?MET，HLA-DRB1-MET，SPECC1L-MET，CAPZA2-MET，CD47-MET，TES-MET，CAV1-MET，ITGA9-MET，TFEC-MET，CTTNBP2-MET，ANK1-MET，SPECC1L-MET，CAV1-MET和STARD3NL-MET。
2019年AACR首次報(bào)道中國(guó)人群肺癌中MET KDD數(shù)據(jù)0.09%（6/6837）。 目前作為NSCLC靶向治療的MET基因異常包括MET14外顯子異常及MET擴(kuò)增，均可用MET-TKI治療。 檢測(cè)方法 1. 目前以NGS多見(jiàn) 靶向治療 非特異性 2. PROFILE1001研究（克唑替尼）：ex14跳躍突變，ORR為32%，PFS為7.3個(gè)月；MET高水平擴(kuò)增，ORR為50% 特異性 3. GEOMETRY mono-1研究（卡馬替尼）：a.MET外顯子14跳躍，初治ORR為68%，經(jīng)治ORR為41%；b.MET高水平擴(kuò)增，初治ORR為40%，經(jīng)治ORR為29%。 4. NCT02897479（賽沃替尼）：腦轉(zhuǎn)移和PSC比例高，ORR依然達(dá)49.2% 5. VISION研究（特泊替尼）：不論之前是否接受其他治療方案，ORR為56% 耐藥機(jī)制
6. 詳見(jiàn)正文 免疫組化（抗體型號(hào)：SP44），熒光原位雜交（FISH），擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)PCR，二代測(cè)序（NGS）。 
MET激酶與其他蛋白激酶的結(jié)構(gòu)類似，N端為5個(gè)β折疊和一個(gè)α螺旋（C-螺旋），C端為6個(gè)α螺旋，兩端通過(guò)柔性的鉸鏈區(qū)連接，該區(qū)域?yàn)锳TP結(jié)合位點(diǎn)，活性loop區(qū)域通常有20-30個(gè)氨基酸殘基組成，從保守的DFG序列（通常是Asp-Phe-Gly）開(kāi)始，延伸到 APE序列（通常是Ala-Pro-Glu）。根據(jù)DFG構(gòu)象，可分為激酶活性構(gòu)象（DFG-in）和激酶非活性構(gòu)象（DFG-out）。 根據(jù)作用機(jī)制，針對(duì)MET基因突變的TKI（MET-TKI）可分為3種類型（I型、II型和III型，見(jiàn)右下圖）。I型抑制劑是指與激酶活性構(gòu)象（DFG-in）結(jié)合，又根據(jù)是否與溶劑前沿殘基G1163位點(diǎn)（類似于ALK的G1202和ROS1的G2032位點(diǎn)）結(jié)合進(jìn)一步細(xì)分為Ia、Ib（區(qū)別在于Ib型TKI可以結(jié)合的位點(diǎn)較少，因此特異性較高）；II型是指與激酶非活性構(gòu)象（DFG-out）結(jié)合，是多靶點(diǎn)TKI，對(duì)產(chǎn)生二次突變的MET仍具有抑制作用，或許可以逆轉(zhuǎn)由Y1230等突變引起的I型MET-TKI耐藥。 PROFILE 1001研究[3]：I期臨床研究，評(píng)價(jià)克唑替尼在晚期NSCLC伴MET Exon14改變的安全性和有效性。21例MET 14跳讀的NSCLC患者（16例屬于腺癌患者，但有3例屬于肉瘤樣患者，1例為腺鱗癌患者，1例為鱗癌患者；3例患者屬于初治，12例患者接受過(guò)一次治療，6例患者接受過(guò)2線以上的治療），給予克唑替尼250mg bid治療。結(jié)果顯示：在18例可評(píng)價(jià)的患者中，8例（44%）的患者出現(xiàn)了部分緩解，9(50%)呈現(xiàn)疾病穩(wěn)定，無(wú)一例進(jìn)展。疾病控制率100%！2020年發(fā)表在Nature Medicine上的報(bào)道對(duì)PROFILE-1001進(jìn)行了擴(kuò)展[4]，在69例MET外顯子14突變的晚期NSCLC患者中評(píng)估克唑替尼的抗腫瘤活性和安全性。在65例可評(píng)估反應(yīng)的患者中，ORR為32%（95%CI: 21%-45%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.1個(gè)月(95% CI, 6.4-12.7)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月(95% CI, 5.4-9.1)。 緩解率和腫瘤負(fù)荷的變化（療效獨(dú)立于分子學(xué)特征，不受a-d影響）
MET擴(kuò)增【采用FISH檢測(cè)】，2014年ASCO年會(huì)上報(bào)道一項(xiàng)克唑替尼治療原發(fā)性MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌的臨床結(jié)果顯示[5]：克唑替尼治療MET擴(kuò)增低（1.8-2.2）、中（2.2-5.0）、高（≥5.0）水平有效率分別為0（0/1），20%（1/5）和50%（3/6）。 GEOMETRY mono-1[6]是一項(xiàng)前瞻性、國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列的II期臨床研究，旨在探索卡馬替尼在攜帶MET第14外顯子跳躍突變或擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中的療效及安全性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：IIIB或IV期；年齡≥18歲；EGFR或ALK無(wú)突變，且至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶；既往2周糖皮質(zhì)激素劑量無(wú)增加的腦轉(zhuǎn)移患者或腦轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定的患者?；诨颊進(jìn)ET基因突變狀態(tài)及既往是否接受治療，共分5個(gè)隊(duì)列，另有兩個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列，對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證?；颊呙刻旆脙纱慰R替尼（400mg）。 共計(jì)納入364例患者，在1-5組中，97例患者具有METex14跳躍突變，210例患者伴有MET擴(kuò)增。已接受治療的患者入組1-4組，未接受治療的患者入組5a和5b組。攜帶跳躍突變的患者，年齡比擴(kuò)增的患者略微更大，女性、不吸煙患者的比例更高。隊(duì)列6包含34例患者，包括3例MET擴(kuò)增的患者，且其擴(kuò)增數(shù)大于10；以及31例MET第14外顯子跳躍突變的患者，患者既往接受過(guò)一種治療。 試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是由IRC根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法下總體緩解率（ORR）評(píng)估。一個(gè)重要的次要終點(diǎn)是IRC評(píng)估的DOR。其他次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的治療反應(yīng)和DOR、研究者和IRC評(píng)估的達(dá)到臨床有效時(shí)間、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和安全性。 研究結(jié)果：在2020年1月進(jìn)行最終分析時(shí)，MET擴(kuò)增拷貝數(shù)低于10的患者，即隊(duì)列(1b、2、3)，因療效較差而被提前關(guān)閉。
1.METex14跳躍突變，在97例METex14突變患者中，根據(jù)BIRC的評(píng)估capmatinib療效如下：a. 初治患者（n=28）中，ORR為68%（95%CI: 48-84）；經(jīng)治患者（n=69）中，ORR為41%（95%CI: 29-53）；在隊(duì)列6中，已經(jīng)接受數(shù)據(jù)分析的31例攜帶MET第14號(hào)外顯子跳躍突變且至少接受一種治療的患者，ORR為48%。b. 初治患者中，中位DOR為12.6個(gè)月（95%CI:5.6-不可評(píng)估）；經(jīng)治患者中，中位DOR為9.7個(gè)月（95%CI: 5.6-13.0）。該藥物的治療反應(yīng)迅速，分別有82%和68%的患者在開(kāi)始使用MET抑制劑治療后的第一次腫瘤評(píng)估時(shí)出現(xiàn)了腫瘤緩解。c. 中位PFS分別為12.4個(gè)月和5.4個(gè)月，研究者評(píng)估的數(shù)據(jù)與此相仿。d. 腦轉(zhuǎn)移：基線時(shí)有14例患者有腦轉(zhuǎn)移，其中12例患者使用capmatinib治療控制了顱內(nèi)疾病，共有7例患者獲得顱內(nèi)緩解，4例患者達(dá)到完全緩解。2.MET擴(kuò)增【NGS檢測(cè)】，a. 對(duì)于既往接受過(guò)治療、MET擴(kuò)增和基因拷貝數(shù)＜10的患者療效有限：擴(kuò)增倍數(shù)為6-9的患者，ORR為12%，擴(kuò)增倍數(shù)為4-5的患者，ORR為9%；擴(kuò)增倍數(shù)小于4的患者，ORR為7%；三組的中位PFS分別為2.7個(gè)月、2.7個(gè)月和3.6個(gè)月。b. 對(duì)于MET擴(kuò)增和基因拷貝數(shù)≥10的患者療效：經(jīng)治和初治患者的ORR分別為29%和40%，均低于預(yù)設(shè)的下限，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為8.3個(gè)月和7.5個(gè)月。中位PFS分別為4.1個(gè)月和4.2個(gè)月。研究者評(píng)估的數(shù)據(jù)與此類似。安全性：患者中位暴露時(shí)間為6.6周至48.2周，試驗(yàn)中所有隊(duì)列中最常見(jiàn)的任意級(jí)別不良反應(yīng)(AEs)包括外周水腫、惡心和嘔吐。67%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重程度為3~4級(jí)的毒性。最常見(jiàn)的治療相關(guān)AEs包括外周水腫、惡心、嘔吐和血肌酐水平升高。13%患者(n=48/364)發(fā)生嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)，1b組、2組和3組的發(fā)生率較低，這些患者接受MET抑制劑治療的時(shí)間較短。藥物毒性導(dǎo)致11%的患者(n=39)停用capmatinib，23%患者(n=83)減量。此外，在治療期間，有4%的患者(n=13)死于疾病以外的其他原因，包括心房顫動(dòng)、肝炎、肺炎等，只有1例死亡被認(rèn)為可能與capmatinib有關(guān)。
這是一項(xiàng)多中心、單臂，開(kāi)放式的2期臨床試驗(yàn)，在中國(guó)的32家醫(yī)院進(jìn)行。納入的中國(guó)患者年齡 ≥ 18歲、患有MET外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌及其他非小細(xì)胞肺癌、一種或多種標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展或毒性不耐受或被認(rèn)為不適合接受臨床標(biāo)準(zhǔn)治療、未接受過(guò)MET抑制劑治療，并具有可測(cè)量疾病?；颊呖诜愇痔婺?00 mg (體重 ≥ 50kg)或400 mg (體重 < 50 kg) ，每天一次，直到疾病發(fā)展、死亡、毒性不耐受、開(kāi)始使用其他抗癌治療、治療不依從、患者退出或患者停藥。 主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR），定義為經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRC)確認(rèn)完全緩解或部分緩解的患者比例。ORR達(dá)到30%被認(rèn)為是具有臨床意義的界值，如果腫瘤療效可評(píng)價(jià)集中觀察到的ORR雙側(cè)95%可信區(qū)間下限大于30%，被認(rèn)為接受賽沃替尼治療是有效的。主要終點(diǎn)在腫瘤可評(píng)估集中（包括基線時(shí)有可測(cè)量病變的所有接受治療的患者，且至少在基線后有一次計(jì)劃的腫瘤評(píng)估或存在放射學(xué)疾病進(jìn)展的患者）進(jìn)行評(píng)估，并在全分析集中（包括所有接受至少一劑賽沃替尼的患者）進(jìn)行敏感性分析。安全性評(píng)估也在全分析集中進(jìn)行。 研究結(jié)果：自2016年11月8日到2020年8月3日，84例具有MET外顯子14跳躍突變的患者進(jìn)入篩選。其中70例患者入組接受了賽沃替尼治療并列入全分析集。IRC 定義的腫瘤可評(píng)估集包括61名患者。入組人群具有年齡大，腫瘤分期晚，腦轉(zhuǎn)移比例及PSC比例高，腫瘤負(fù)荷大的特點(diǎn)（見(jiàn)下圖）。1. 在腫瘤療效可評(píng)估集中，IRC評(píng)估的ORR為49.2%（95% CI, 36.1- 62.3；30/61例），達(dá)成了預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)。中位應(yīng)答時(shí)間（TTR）為1.4個(gè)月，疾病控制率（DCR）為93.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月。 2. 在全分析集（FAS）中，IRC評(píng)估的ORR為42.9%（95% CI, 31.1–55.3；30/70例），DoR為8.3個(gè)月，PFS為6.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為52%和31.9%，中位OS為12.5個(gè)月。這些療效數(shù)據(jù)提示賽沃替尼治療起效迅速、縮瘤效果好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
靶病灶較基線瀑布圖
治療持續(xù)時(shí)間游泳圖 3. 在不同病理類型中，a. 在PSC這類惡性程度高的NSCLC亞型中（n=25），IRC評(píng)估的ORR為40%（95% CI, 21.1- 61.3），DoR為17.9個(gè)月，PFS為5.5個(gè)月；b. 在其他NSCLC亞組中（n=45），IRC評(píng)估的ORR為44.4%（95% CI, 29.6- 60.0），DoR為8.3個(gè)月，PFS為8.3個(gè)月。 4. 在不同治療線數(shù)中，a. 在經(jīng)治患者中（n=42），IRC評(píng)估的ORR仍有40.5%，DCR達(dá)83.3%，DoR為9.7個(gè)月，PFS為6.9個(gè)月。b. 初治亞組分析（n=28），IRC評(píng)估的ORR仍有46.4%，DoR為5.6個(gè)月，PFS為5.6個(gè)月。 5. 在腦轉(zhuǎn)移患者中，15位基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)賽沃替尼治療后顱內(nèi)病灶縮小或維持穩(wěn)定。事后亞組分析發(fā)現(xiàn)IRC評(píng)估顱外ORR為46.7%，DCR高達(dá)93.3%，PFS為6.9個(gè)月。 該研究納入了高比例PSC患者、經(jīng)治人群和基線合并腦轉(zhuǎn)移患者，但不論病理類型、既往治療線數(shù)、是否存在腦轉(zhuǎn)移，賽沃替尼均展示出了良好的腫瘤緩解和疾病控制。 安全性：70例名接受賽沃替尼治療的受試者均報(bào)告了至少一種與治療相關(guān)的不良事件。最常見(jiàn)的任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件是外周水腫（54%）、惡心（46%）、ALT升高（39%）和AST升高（37%）。32例 (46%) 患者發(fā)生了 3 級(jí)及以上級(jí)別的治療相關(guān)不良事件，其中最常見(jiàn)的是AST升高（13%）、ALT升高（10%）和外周水腫（9%）。17例 (24%) 患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，1例肺肉瘤樣癌患者因腫瘤溶解綜合征而死亡【該患者基線腫瘤負(fù)荷大 （右肺病灶134mm）, 并在用藥后腫瘤急劇縮小 （用藥后13天，右肺病灶76mm），最終在用藥后第15天診斷腫瘤溶解綜合征去世】。 2020ASCO年會(huì)上公布了VISION研究，其論文也同期發(fā)表在《N Engl J Med》[7]。這是一項(xiàng)單臂，開(kāi)放標(biāo)簽，多中心II期試驗(yàn)，經(jīng)確認(rèn)攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了特泊替尼（Tepotinib）治療（劑量為每日一次，每次500 mg）。主要終點(diǎn)是經(jīng)過(guò)獨(dú)立審核，接受至少9個(gè)月隨訪患者的客觀緩解率。截至2020年1月1日，共計(jì)152例患者接受了特泊替尼治療，99例患者接受了至少9個(gè)月隨訪。液體活檢組包括66例患者，組織活檢組包括60例患者。兩種方法檢測(cè)均為陽(yáng)性則有27例。
研究結(jié)果：1.獨(dú)立審核委員判定，在療效人群的99例患者中，合并活檢組ORR為46%【兩個(gè)活檢組的緩解率一致：液體活檢組為48%，組織活檢組為50%（圖1）】，均為部分緩解，無(wú)論患者的基線特征如何以及此前治療線數(shù)有多少，緩解率均相似。通常在治療開(kāi)始后6周內(nèi)既有疾病緩解跡象。DoR為11.1個(gè)月【液體活檢組為9.9個(gè)月，組織活檢組為15.7個(gè)月】； PFS為8.5個(gè)月【液體活檢組為8.5個(gè)月，組織活檢組則為11.0個(gè)月】；OS為17.1個(gè)月（95% CI，12.0～26.8）。研究者判定的結(jié)果與此相似。圖1：患者的基線特征；圖2：緩解率和腫瘤負(fù)荷相對(duì)于基線的變化；圖3：不同活檢組的PFS2.研究者判定，ORR為56%【液體活檢組為56%，組織活檢組為62%】，2例患者達(dá)到完全緩解，53例患者達(dá)到部分緩解。3.腦轉(zhuǎn)移，在11例腦轉(zhuǎn)移患者中，獨(dú)立審核委員會(huì)判定的ORR為55%，DOR為9.5個(gè)月，PFS為10.9個(gè)月。安全性：在安全性人群的152例患者中，89%的患者報(bào)告的不良事件被研究者判定為與特泊替尼相關(guān)。28%的患者報(bào)告的不良事件為3級(jí)或更高級(jí)別，最常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件是外周水腫（7%）。淀粉酶和脂肪酶水平升高常見(jiàn)，但均屬于輕度至中度升高，并且屬于無(wú)癥狀的升高，也未出現(xiàn)胰腺炎癥狀。33%的患者因治療相關(guān)不良事件而將藥物減量，11%的患者永久性停藥；藥物減量或停藥的主要原因包括外周水腫、胸腔積液或呼吸困難。圖3：不良反應(yīng)；圖4：通過(guò)液體活檢樣本評(píng)估生物標(biāo)志物特征的患者在基線時(shí)的分子學(xué)特征和對(duì)治療的應(yīng)答；圖5：有基線和治療期間匹配液體活檢樣本的患者接受治療后的最佳應(yīng)答與分子學(xué)應(yīng)答 液體活檢意義：基線時(shí)，研究者獲得了62例患者的液體活檢樣本cfDNA分子譜結(jié)果（圖4）。51例患者的液體活檢樣本有匹配的基線和治療期間生物標(biāo)志物譜（圖5）。研究數(shù)據(jù)顯示，分子學(xué)cfDNA緩解與臨床緩解（基于RECIST腫瘤測(cè)量）之間高度一致。治療期間有4例患者在cfDNA水平下降的同時(shí)出現(xiàn)臨床進(jìn)展，這一點(diǎn)目前無(wú)法解釋。分子學(xué)cfDNA緩解已在部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中成為常規(guī)項(xiàng)目，但尚未成為實(shí)體瘤治療中的常規(guī)項(xiàng)目，然而涉及數(shù)種癌癥（包括肺癌）的研究已經(jīng)證明，cfDNA水平的變化與腫瘤緩解之間具有相關(guān)性。耐藥：在基線時(shí)攜帶PI3KCA（3%）、KRAS（2%）和NRAS（2%）激活點(diǎn)突變或攜帶PTEN（3%）失活突變的患者中，未發(fā)生腫瘤緩解。提示特泊替尼原發(fā)耐藥的潛在機(jī)制可能涉及RAS–RAF和PI3K–AKT通路。Ou等報(bào)道了1例初治時(shí)MET 14外顯子D1010H突變（豐度44%）伴有低豐度MET 14外顯子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治療13個(gè)月疾病進(jìn)展，此時(shí)再次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)D1010H突變豐度僅為11%，而Y1230突變豐度達(dá)3%。而另1例MET 14外顯子D1010H突變的肺鱗癌伴有多發(fā)骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移患者，接受克唑替尼治療后，疾病部分緩解達(dá)8個(gè)月。后續(xù)出現(xiàn)新的肝轉(zhuǎn)移灶，取肝臟新生結(jié)節(jié)活檢經(jīng)檢測(cè)為MET基因二次突變（D1228突變）。Jin等報(bào)道了一例MET 外顯子14 c.3082-3082+15del16突變同時(shí)伴有MET外顯子5的C526F突變晚期肺腺癌老年患者在接受過(guò)克唑替尼（7個(gè)月）和卡博替尼（1個(gè)月）治療后，再次NGS提示MET外顯子19的D1246N突變和MET外顯子14的c.3081-3082+14缺失突變。從這些案例可以看出對(duì)于克唑替尼治療后，耐藥機(jī)制以突變豐度的下降和MET突變位點(diǎn)的改變?yōu)橹鳌?/span> 2019ASCOAbstr9006研究選擇接受MET -TKI治療的IV期MET外顯子14突變的肺癌患者。在可行的情況下，收集腫瘤和/或血漿樣品，優(yōu)先配對(duì)TKI前后標(biāo)本的收集。對(duì)腫瘤樣品進(jìn)行靶向質(zhì)譜分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代測(cè)序（NGS）。血漿cfDNA進(jìn)行NGS檢測(cè)，評(píng)估患者靶向治療的ORR和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（RECIST v1.1），該研究共納入74名患者，均接受了MET-TKI治療（接受過(guò)1種TKI n=55；≥2種TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作為一線TKI。腫瘤組織中在TKI治療前的MET水平（范圍0-2120 amol/μg）與結(jié)果相關(guān)：在可檢測(cè)MET組中ORR 63%（n=7/11），中位PFS 6.9個(gè)月；檢測(cè)不到MET組中的 ORR為 0%（n=0/5），中位PFS 4.6個(gè)月（PFS的HR為0.3）。TKI治療前RAS途徑激活與反應(yīng)相關(guān)：在KRAS / NF1/RASA1突變中ORR 為0%（n=0/6），而其他的ORR為29%（n=25/87）。使用TKI前KRAS表達(dá)水平觀察到相似的結(jié)果（n=16，均具有可檢測(cè)的KRAS水平）：KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%（n=0/2）和<700 amol /μg 的ORR 是50%（n=7/14）。在29名觀察到獲得性耐藥患者中（Jackman標(biāo)準(zhǔn)），其中9名患者使用成對(duì)的治療前/治療后樣本。在2/9患者（22%）中發(fā)現(xiàn)了靶向獲得性耐藥機(jī)制：MET D1228N（n=1），HGF擴(kuò)增（n=1）。潛在的脫靶獲得性耐藥機(jī)制在5/9（44%）中發(fā)現(xiàn)：KRAS G13V（n=1），RASA1 S742 *（n=1），MDM2擴(kuò)增（n=2），EGFR擴(kuò)增（n=1）。 研究對(duì)多個(gè)耐藥性突變進(jìn)行了藥物敏感性測(cè)試，得出了一下圖表（綠色為比較敏感，黃色為中等敏感，紅色為不敏感）。不同藥物對(duì)不同位點(diǎn)的敏感性大有不同，也就意味著臨床用藥還是要依賴基因?qū)用娴闹笇?dǎo)，才能更針對(duì)性的精準(zhǔn)治療。治療講究個(gè)體化，而不是盲目的按標(biāo)準(zhǔn)序貫給藥。
有趣的是，1型TKI耐藥后出現(xiàn)的Y1230C/D/S/H/N或D1228E/G/H/N位點(diǎn)突變，占比高達(dá)64%，可用2型TKI治療；反之，2型TKI耐藥性突變L1195F/V及F1200I/L，其中F1200占比高達(dá)72%，也可用1b型TKI治療（注意克唑替尼是Ia型，這個(gè)時(shí)候是不能用的）。對(duì)于其他繼發(fā)突變（包括G1163E/R），Capmatinib及Merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示這兩種藥具有潛在保底治療能力，日后或可成為后線挽救耐藥的方案，G1090和V1092在除去Tepotinib之外的所有的I型MET靶向藥物中被發(fā)現(xiàn)。參考文獻(xiàn) [1]Recondo G, Che J, J?nne PA, et al. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):922-934. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1446. [2]Modi V, Dunbrack RL Jr. Defining a new nomenclature for the structures of active and inactive kinases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 2;116(14):6818-6827. doi: 10.1073/pnas.1814279116. [3]Drilon AE, et al. PROFILE1001: Crizotinib in AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer WithMET Exon14 Alterations.ASCO 2016. Abstract 108
[4]Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med, 2020, 26(1): 47-51.doi: 10.1038/s41591-019-0716-8 [5]Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 8001. [6]Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957. doi: 10.1056/NEJMoa2002787. [7]Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407.
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