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肺癌治療新突破,專(zhuān)家教你穿過(guò)耐藥難關(guān)

 肺癌康復(fù)圈 2023-09-05 發(fā)布于安徽


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耐藥的覓友焦慮:“EGFR三代靶向藥耐藥后,基因檢測(cè)顯示'MET擴(kuò)增’,這是出現(xiàn)罕見(jiàn)靶點(diǎn)了嗎?后續(xù)按照罕見(jiàn)靶點(diǎn)治療嗎?”

EGFR基因突變的覓友擔(dān)憂(yōu):“為什么最近關(guān)于肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)的藥物研究越來(lái)越多,但是四代靶向藥進(jìn)展卻越來(lái)越慢了?”

罕見(jiàn)靶點(diǎn)的覓友悲傷:“拿到基因檢測(cè)結(jié)果后發(fā)現(xiàn)只有一種藥能吃,還沒(méi)進(jìn)醫(yī)保,是因?yàn)楹币?jiàn)靶點(diǎn)病人太少了所以都沒(méi)有藥物在開(kāi)發(fā)嗎?”

……


在覓健的后臺(tái)里,每一天,我們都能收到無(wú)數(shù)求助。針對(duì)這些問(wèn)題,覓健邀請(qǐng)到襄陽(yáng)市中心醫(yī)院胸部腫瘤二科主任醫(yī)師李青峰教授,為大家深入講解關(guān)于「奧希替尼耐藥后如何處理」與「罕見(jiàn)靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療」的相關(guān)難題,覓友們快來(lái)看看這些“新希望”!

  01  

MET擴(kuò)增對(duì)EGFR-TKI耐藥患者的治療意義

面對(duì)肺癌患者的治療,MET擴(kuò)增常常作為第三代EGFR-TKI一線(xiàn)治療后出現(xiàn)的耐藥突變,其處理策略和初次基因檢測(cè)就檢測(cè)出的MET擴(kuò)增略有不同。稍后我們會(huì)提到,MET變化具有三種主要形式:跳突、記憶力特征以及蛋白質(zhì)的過(guò)表達(dá)。這些表現(xiàn)在某些患者在使用三代EGFR-TKI藥物近兩年后(具體為18.9個(gè)月)出現(xiàn)耐藥情況時(shí)尤為明顯。

值得注意的是,患者在經(jīng)歷EGFR-TKI耐藥后,如果檢測(cè)出MET擴(kuò)增,這通常指明了耐藥的主要機(jī)制。此時(shí),我們推薦進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)檢測(cè),以便為我們提供更清晰的治療方向?;熓菍?duì)于MET擴(kuò)增患者的一個(gè)有效療法,但是實(shí)際應(yīng)用中,如果讓患者在服藥近兩年后再接受化療,臨床依從性通常較差。

因此,出現(xiàn)MET擴(kuò)增的患者更為可能的處理方式是使用新型藥物,例如我們前面討論過(guò)的賽沃替尼。這種藥物在臨床實(shí)踐中對(duì)于EGFR-TKI耐藥后的患者提供了巨大的幫助。我們有臨床試驗(yàn)和臨床證據(jù)顯示,使用第三代的TKI與賽沃替尼聯(lián)合治療對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)效果顯著,患者的反應(yīng)及耐受性都很好。所以,對(duì)于MET擴(kuò)增的處理,應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況和耐藥機(jī)制,綜合選擇合適的治療方案。

問(wèn):MET擴(kuò)增、MET14號(hào)外顯子跳躍突變和MET過(guò)表達(dá)這三者之間到底有何不同?

李青峰教授:首先,我們要理解的是基因的構(gòu)成?;蛴珊塑账峤M成,當(dāng)核苷酸發(fā)生問(wèn)題,基因很可能會(huì)出現(xiàn)故障。其次,基因在分裂過(guò)程中也可能出現(xiàn)問(wèn)題,我們將這種問(wèn)題視為基因水平上的問(wèn)題。當(dāng)基因在編碼蛋白質(zhì)的過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題,產(chǎn)生的蛋白質(zhì)也可能存在問(wèn)題,我們將這稱(chēng)為蛋白質(zhì)水平上的問(wèn)題。因此,對(duì)于MET這個(gè)位點(diǎn),我們可以看到三種不同的情況。

首先,外顯子可能會(huì)發(fā)生核苷酸位移,我們稱(chēng)之為MET14號(hào)外顯子跳躍突變。其次,MET基因可能出現(xiàn)問(wèn)題,這就是我們說(shuō)的MET基因擴(kuò)增。最后,可能會(huì)出現(xiàn)MET過(guò)表達(dá),這是蛋白質(zhì)水平上的問(wèn)題。

在目前的研究中,我們對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變的關(guān)注度最高。針對(duì)MET14號(hào)外顯子跳躍突變,我們的藥物研發(fā)工作也已取得了重要進(jìn)展。然而,MET過(guò)表達(dá)能否使用同樣的藥物進(jìn)行治療,仍需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行證明。盡管臨床實(shí)踐中這種方法顯示出了效果,但我們?nèi)孕枰嗟淖C據(jù)來(lái)支持。此外,針對(duì)基因擴(kuò)增的問(wèn)題,我們正在進(jìn)行更深入的研究。

  02  

罕見(jiàn)突變?cè)诜伟┲委熤械闹匾?/strong>

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展中,我們已經(jīng)從曾經(jīng)被視為復(fù)雜深?yuàn)W的基因檢測(cè)進(jìn)化到現(xiàn)在的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)。這種技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用,使得我們能夠發(fā)現(xiàn)更多罕見(jiàn)的、發(fā)病率相對(duì)較低的肺癌突變位點(diǎn)。這些罕見(jiàn)的突變位點(diǎn),被部分專(zhuān)家稱(chēng)為“不典型”,但這樣的命名并未能引起臨床醫(yī)生和項(xiàng)目管理人員的充分重視。因此,一些專(zhuān)家更傾向于稱(chēng)這些位點(diǎn)為“罕見(jiàn)”或“少見(jiàn)”突變,雖然這其實(shí)是一個(gè)相對(duì)的概念。

例如,從 2005 年開(kāi)始的精準(zhǔn)治療,在我國(guó)找到的肺癌患者中,有約 50% 的人存在 EGFR (表皮生長(zhǎng)因子受體) 突變。其次,約 5.7% 的肺癌患者存在 ALK (鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)基因) 突變。這兩個(gè)位點(diǎn)以外的突變,被稱(chēng)為罕見(jiàn)或少見(jiàn)突變。然而,對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)肺癌發(fā)病率極高的國(guó)家來(lái)說(shuō),這些所謂的“罕見(jiàn)”或“少見(jiàn)”突變其實(shí)并不罕見(jiàn)。以 2022 年的數(shù)據(jù)為例,中國(guó)的肺癌發(fā)病率為 828,000 例,如果將罕見(jiàn)或少見(jiàn)突變的發(fā)生率計(jì)算在內(nèi),那么即使是占比 1% 的罕見(jiàn)突變,也將有近 8300 人。

因此,盡管我們將這些突變稱(chēng)為“罕見(jiàn)”或“少見(jiàn)”,但實(shí)際上他們并非如此。這樣的命名,其目的主要是希望引起大家對(duì)這些罕見(jiàn)突變的關(guān)注,推動(dòng)科研人員對(duì)這一領(lǐng)域的研究,以期發(fā)現(xiàn)更多有效的藥物,滿(mǎn)足這部分患者的臨床需求。

近年來(lái),隨著醫(yī)療技術(shù)和藥物的快速發(fā)展,我們有越來(lái)越多的能力和手段對(duì)這些“罕見(jiàn)”突變進(jìn)行治療,這也就是為什么對(duì)于罕見(jiàn)突變治療的重視程度越來(lái)越高的原因。這也預(yù)示著在未來(lái)幾年,這些所謂的“罕見(jiàn)”或“少見(jiàn)”突變可能會(huì)變得并不“罕見(jiàn)”,并將更好地納入到我們的治療體系中。

  03  

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):肺癌罕見(jiàn)突變的診療新突破

我們正處于一個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代,這一概念最初是由前美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出的,其核心觀點(diǎn)就是通過(guò)對(duì)疾病進(jìn)行基因定位,來(lái)進(jìn)行精確的診斷和治療。尤其在肺癌治療領(lǐng)域,我們已經(jīng)從單一的治療方式邁向基于基因突變的精準(zhǔn)治療。

這種轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力來(lái)自于基因檢測(cè)技術(shù)的快速進(jìn)步。如今,我們已經(jīng)能夠通過(guò)第二代基因測(cè)序技術(shù),針對(duì)單個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因檢測(cè)。更重要的是,隨著這種技術(shù)的逐漸普及和成本降低,我們將有可能發(fā)現(xiàn)更多的基因突變位點(diǎn),從而為病人提供更為精確的治療方案。

目前,還有一些被臨床普遍接受的罕見(jiàn)突變類(lèi)型,如ROS1、 HER2、BRAF、MET、NTRK等。這些突變的發(fā)現(xiàn),使得我們能夠針對(duì)特定的基因突變進(jìn)行藥物研發(fā)和治療。

在這個(gè)基于基因突變的精準(zhǔn)治療時(shí)代,我們現(xiàn)在面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是如何將這些新的治療方案在臨床上廣泛應(yīng)用。盡管我們已經(jīng)有了很多針對(duì)特定突變的藥物,但如何清楚地確定這些藥物能夠應(yīng)用于哪些病人,以及這些藥物會(huì)產(chǎn)生什么樣的副作用,還需要我們進(jìn)行更深入的研究。

另一個(gè)挑戰(zhàn)來(lái)自于藥物的價(jià)格問(wèn)題。由于這些針對(duì)罕見(jiàn)突變的藥物多由少數(shù)藥企研發(fā),因此價(jià)格通常非常高昂。為了解決這個(gè)問(wèn)題,我國(guó)正在積極研究如何引導(dǎo)更多的藥企參與到這種藥物的研發(fā)中,以降低藥物價(jià)格,讓更多的病人能夠得到有效的治療。

幸運(yùn)的是,我們國(guó)家已經(jīng)在海南博鰲設(shè)立了一家國(guó)際性的醫(yī)院,大多數(shù)的突變型藥物在那里都可以以人民幣購(gòu)買(mǎi),讓更多的病人受益。我們期待這種趨勢(shì)能夠在未來(lái)得到持續(xù)推動(dòng),讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念真正惠及每一個(gè)病人。

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專(zhuān)家簡(jiǎn)介

李青峰 教授

襄陽(yáng)市中心醫(yī)院胸部腫瘤二科 主任醫(yī)師

湖北省臨床腫瘤學(xué)會(huì)罕見(jiàn)靶點(diǎn)診療專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員

湖北省臨床腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員

湖北臨床腫瘤學(xué)會(huì)食管癌專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員

湖北省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

編者寄語(yǔ):

從2003年第一款肺癌靶向藥吉非替尼上市開(kāi)始,靶向治療已經(jīng)為晚期肺癌的治療格局帶來(lái)了革命性的變化。如今,除EGFR突變、ALK融合之外,越來(lái)越多的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)也有了相應(yīng)的靶向藥,肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)的診療也在飛速發(fā)展。

我們始終期待科研的速度能夠趕超每位患者疾病發(fā)展的速度,不僅僅讓耐藥不再是個(gè)難題,讓腫瘤治愈更加不是問(wèn)題。

肺癌

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溫馨提醒:本文基于疾病科普分享,不能代替醫(yī)院就診。意見(jiàn)僅供參考,具體治療方式請(qǐng)遵醫(yī)囑。


責(zé)任編輯:覓健啊南

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