近年來，在肺癌的治療中，靶向治療發(fā)揮著舉足輕重的作用，隨著科技的進(jìn)步，除了EGFR、ALK、ROS1等研究比較透徹的常見靶點(diǎn)外，越來越多突變率較低的肺癌罕見靶點(diǎn)進(jìn)入人們的視野。其中值得關(guān)注的是MET罕見突變，雖然國(guó)際上針對(duì)c-Met靶點(diǎn)的靶向藥物寥寥無幾，國(guó)內(nèi)更是尚且沒有對(duì)應(yīng)靶向藥獲批上市 ，但MET基因突變不僅會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性肺癌的產(chǎn)生，同時(shí)它也是導(dǎo)致抗肺癌藥物耐藥的一個(gè)主要原因，是一個(gè)不可忽視的肺癌驅(qū)動(dòng)基因。

6月20日至6月21日，全國(guó)肺癌大會(huì)(NLCC)隆重開幕，雖然這次會(huì)議采用的是線上連線直播的方式，但仍舊匯集了肺癌領(lǐng)域的大咖，觀看人數(shù)近百萬。在肺癌領(lǐng)域的各項(xiàng)研究進(jìn)展中，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院褚倩教授帶來的“MET通路在肺癌治療的最新進(jìn)展”的專題講座受到大家廣泛的關(guān)注。MET靶點(diǎn)蟄伏多年，今年多項(xiàng)數(shù)據(jù)和藥物問世，正式打開了MET靶點(diǎn)的肺癌甚至是全癌種領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。

MET 基因，全名間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子，我們常提及的c-MET是MET基因編碼產(chǎn)生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體。簡(jiǎn)單的說，MET是基因，c-MET是基因指導(dǎo)合成的蛋白。c-MET的配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)。HGF 與 c-MET 的結(jié)合后可以激活眾多下游信號(hào)通路，如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等，從而產(chǎn)生促細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移、侵襲血管及血管生成等效應(yīng)，在組織正常發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而當(dāng)c-MET調(diào)節(jié)異常時(shí)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。

MET通路的異常形式多樣化，如MET14外顯子的跳躍性突變、多倍體、MET擴(kuò)增，MET蛋白的過表達(dá)。

MET 14外顯子的跳躍性突變?cè)诜伟┗颊咧谐霈F(xiàn)僅為3%-4%，但在肺肉瘤樣癌占比卻高達(dá)20%-31.8%；除了突變，MET蛋白的過表達(dá)幾乎在所有肺癌患者中均可發(fā)現(xiàn)，占比高達(dá)25%-75%；MET基因的擴(kuò)增在初治患者中高達(dá)2%-4%，同時(shí)是一代、二代EGFR-TKI耐藥后的繼發(fā)原因，占比5%-21%，這一比例在三代TKI耐藥后更高，占比15%-30%。從以上我們可以看到，如果可以攻克MET基因靶點(diǎn)，將有利于減少原發(fā)性肺癌的發(fā)病率和EGFR-TKI耐藥問題的解決。

褚倩教授在現(xiàn)場(chǎng)提到：“隨著NGS基因檢測(cè)技術(shù)和新藥的研發(fā)，臨床上對(duì)MET基因的認(rèn)識(shí)也越來越全面，MET藥物系列發(fā)展迅速，已經(jīng)成為肺癌重要的治療靶點(diǎn)?！?/span>

肺肉瘤樣癌（英文簡(jiǎn)稱PSC）是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)亞型，占所有原發(fā)性肺癌的0.3％至3％。由于臨床上肺肉瘤樣癌癥患者確診時(shí)多為晚期，又由于肺肉瘤樣癌自身的結(jié)構(gòu)多樣性和成分多樣性，因此肺肉瘤樣癌具有高侵襲性、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，MET14外顯子跳躍突變是導(dǎo)致原發(fā)性肺肉瘤樣癌產(chǎn)生的驅(qū)動(dòng)基因，回顧性研究顯示，中國(guó)肺肉瘤樣癌患者中MET14外顯子跳變的發(fā)生率為20.8%-22%。

在近期結(jié)束的2020ASCO上，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥沃利替尼公布了治療MET14突變的肺肉瘤樣癌及其他類型非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示，沃利替尼治療在整體人群的有效率(ORR)為49.2%，疾病控制率DCR高達(dá)95%，中位PFS(無進(jìn)展生存期)高達(dá)9.7個(gè)月。

值得注意的是，研究中納入了高比例的肺肉瘤樣癌(35.7%)和腦轉(zhuǎn)移患者(24.3%)，對(duì)于這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)，褚倩教授在講座中分享到：“這兩類人群的預(yù)后都較差，是同類型藥物研究中未挑戰(zhàn)的，但有效率依然能保持同等水平，體現(xiàn)了沃利替尼在MET14突變肺癌的絕對(duì)有效性?！?/span>

另一個(gè)MET抑制劑替泊替尼，在治療MET14突變的肺癌的VISION臨床研究結(jié)果顯示有效率為45%，中位PFS為8.5個(gè)月。

上半年公布的另一個(gè)MET抑制劑的數(shù)據(jù)是卡馬替尼，GEOMETRY MONO-1研究將卡馬替尼治療MET14突變的肺癌患者分為初治或經(jīng)治兩個(gè)亞組，結(jié)果顯示初治患者有效率為67.9%，PFS有9.7個(gè)月；經(jīng)治患者有效率為49.6% ，但PFS只有5.4個(gè)月。

因此綜合以上幾個(gè)研究來看，可以看到沃利替尼無論DCR還是PFS，以及入組的腦轉(zhuǎn)移比例，都是三個(gè)藥物中最高的；同時(shí)沃利替尼治療的患者中沒有間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，安全性更好。

MET擴(kuò)增在肺腺癌中發(fā)生率為1.0%，盡管原發(fā)性肺癌中MET擴(kuò)增的發(fā)生率不高，但它卻是導(dǎo)致EGFR耐藥的重要因素。約 15%-20%的肺癌患者在使用EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥后可檢測(cè)到MET擴(kuò)增，MET 擴(kuò)增可同時(shí)伴有T790M突變或小細(xì)胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化，因此MET擴(kuò)增的出現(xiàn)同時(shí)和肺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。

目前還沒有MET擴(kuò)增的藥物獲批上市，臨床中有醫(yī)生會(huì)給患者推薦使用克唑替尼，但是多項(xiàng)研究證實(shí)，高水平的MET擴(kuò)增，克唑替尼的臨床療效才能保證。如克唑替尼在低、中、高不同水平擴(kuò)增人群的有效率完全不同：分別為0、14%、40%，意味著克唑替尼只有在水平高的患者中才有一定療效，在低擴(kuò)增水平的患者中幾乎沒有療效。

而在TATTON研究中，在TKI耐藥后并發(fā)MET擴(kuò)增的患者，采用EGFR-TKI+沃利替尼聯(lián)合治療，取得了較好的療效。試驗(yàn)中，將患者分為三種類型，即：

結(jié)果顯示，在1/2代EGFR-TKI耐藥后，對(duì)具有MET擴(kuò)增無T790M突變的患者采用奧希替尼+沃利替尼治療，有效率為64%，PFS為9.1個(gè)月(PartD);

在1/2代EGFR-TKI耐藥后，對(duì)具有MET擴(kuò)增和有T790M突變的患者，采用奧希替尼+沃利替尼治療，有效率為67%，PFS為11.0個(gè)月(PartB3)；

在3代EGFR-TKI耐藥后，對(duì)MET擴(kuò)增的患者，在96%患者屬于二線及以上奧希替尼進(jìn)展且52%合并腦轉(zhuǎn)移的情況下，采用奧希替尼+沃利替尼治療，有效率為30%，PFS為5.4個(gè)月(PartB1)。

在另一項(xiàng)針對(duì)EGFR TKI耐藥后MET擴(kuò)增的患者的研究中，卡馬替尼聯(lián)合吉非替尼在總體人群中的有效率為29%, 中位PFS只有5.5個(gè)月。

小結(jié)

MET突變的形式多樣，在初治的肺癌患者、EGFR-TKI耐藥的肺癌患者中都有相應(yīng)的占比。針對(duì)MET通路異常激活的幾種形式，如何篩選出可能從MET抑制劑中獲益的患者群體，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。隨著藥物的增多，越來越多的研究也在探索MET抑制劑耐藥的繼發(fā)原因。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)展，針對(duì)肺癌的治療也將更精準(zhǔn)化，對(duì)于MET過表達(dá)，免疫組化簡(jiǎn)易方便，但不能成為用藥依據(jù)，提示存在擴(kuò)增可能，可采用FISH進(jìn)一步確定。二代NGS檢測(cè)可以作為MET擴(kuò)增的另一選擇。最后，引用一下褚倩教授的總結(jié)：“隨著各類藥物研究的驗(yàn)證，MET抑制劑應(yīng)用在肺癌也將進(jìn)入春天?！?/span>