作者：許柯

古詩有云“有心栽花花不開，無心插柳柳成蔭”，有時一些不經意的舉動卻能帶來意外的收獲，比如赫赫有名的青霉素的發(fā)現就來源于一次意外。

1928年的一天，英國皇家陸軍醫(yī)療隊隊長弗萊明結束了度假歸來——在度假之前，他把所有細菌培養(yǎng)基一股腦堆在了實驗室角落的長椅上。結果，他發(fā)現其中一個培養(yǎng)基不慎被霉菌污染了，霉菌周圍一圈的葡萄球菌都被殺死了。當時的衛(wèi)生條件不怎么樣，培養(yǎng)基被污染這種情況其實很常見，大部分的研究員都會把異常的培養(yǎng)基丟掉，而這卻引發(fā)了弗萊明的興趣，他認為一定是霉菌分泌了什么東西導致葡萄球菌被殺死了。于是他趁熱打鐵，小心翼翼地提取了培養(yǎng)基里的霉菌，將它們純化培養(yǎng)起來，發(fā)現了足以改變世界的藥物——青霉素。

canakinumab就是這樣一種與青霉素的發(fā)現有著異曲同工之妙的藥物。canakinumab本是針對炎癥而降低心血管風險的藥物卻意外發(fā)現了治療肺癌的功效。可能就是這種美麗的偶然將使肺癌的治療發(fā)生翻天覆地的變化。

美國布里格姆婦女醫(yī)院心血管疾病預防中心主任 Paul Ridker 博士領導的名為CANTOS的研究旨在評判IL-1β單克隆抗體 Canakinumab（卡納單抗，商品名為llaris）對復發(fā)性心血管事件的預防作用。

研究納入10061例既往有心肌梗死病史且hsCRP≥2mg/L的動脈粥樣硬化患者，隨機分配接受安慰劑或canakinumab50mg、150mg和300mg，主要終點為重要的心血管事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中）的復發(fā)率。

2017年8月，CANTOS研究正式刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》，初步結果顯示，在心肌梗死和炎性動脈粥樣硬化病史患者中，標準治療基礎上加用150mg 的canakinumab治療后，重要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中等）的發(fā)生率與他汀安慰劑組相比下降了15%（HR=0.85，P=0.021），研究達到主要終點，基于CANTOS研究，canakinumab成為首個可通過直接針對炎癥而顯著降低心血管風險的治療藥物。

CANTOS研究不僅很好地完成了自己的“本職工作”，還超額完成了肺癌領域的治療研究。

雖然CANTOS的受試者都沒有既往癌癥史，但有24%的志愿者保持著吸煙的習慣，47%的志愿者有吸煙史，這些都是肺癌中公認的高風險因素。因此，CANTOS的受試者也是肺癌研究的合適對象。

在預設的安全性監(jiān)測計劃中，通過查看醫(yī)療記錄了解隨訪期間的所有癌癥的發(fā)生率，由獨立評審委員會確定的癌癥被用于癌癥發(fā)病率的初步分析，CANTOS研究進一步分析結果顯示，中位隨訪3.7年時，canakinumab可降低總體癌癥死亡率。其中300mg組的癌癥死亡率減少了51%。

300mg劑量組總體癌癥的死亡風險降低了51%

（HR=0.49，P=0.0009）

如果單看肺癌一項的數據則頗為亮眼。相較于安慰劑組中肺癌占全部癌癥發(fā)病的26%和死亡的47%，Canakinumab組則分別只有16%和34%。其效果因劑量而異，在每三個月使用300 mg劑量Canakinumab的患者中觀察到肺癌的相對發(fā)生率降低了67%（HR 0.33，95% CI: 0.18-0.59），肺癌死亡率降低了77%（HR 0.23，95% CI: 0.10-0.54）。

300mg劑量組肺癌發(fā)生率分別降低了67%

（HR=0.33，P＜0.0001）

300mg劑量組肺癌死亡率降低了77%

（HR=0.23，P=0.0002）

一直有觀點認為腫瘤的起源與慢性炎癥有關。隨著流行病學和分子生物學技術的發(fā)展，這一觀點逐漸得到了印證，越來越多的研究表明炎癥與腫瘤之間存在密切聯系。各種炎癥因素通過參與、改變微環(huán)境的形成影響腫瘤的發(fā)生與轉移，以及腫瘤對于治療的反應。

炎癥在進展、轉移和生長中的促腫瘤作用

Canakinumab是一種全人源化IgGk單克隆抗體，同時是一種選擇性IL-1β抑制劑，對IL-1β具有高親和力和特異性，其主要功能是作為內生性致熱源參與炎癥反應，從而靶向抑制腫瘤相關炎癥反應并減少免疫抑制。臨床研究也證實IL-1β抑制劑的抗腫瘤活性。

Canakinuma作用模式

基于CANTOS研究的亞組數據，研究者隨即同時開啟了四項全球肺癌相關的3期臨床試驗，分別對應新輔助、輔助、一線和二線治療，以再次驗證Canakinumab對肺癌的治療效果。

其中三個研究CANOPY-1，CANOPY-2和CANOPY-A研究分別在中國多個中心入組患者。

Canakinumab或許可以成為提高免疫聯合治療甚至是聯合化學治療療效的突破口，一個意外的發(fā)現，可能將改變肺癌治療的格局，怪不得Canakinumab被稱為最值得期待的肺癌新藥之一。

讓我們一起期待后續(xù)的CANOPY研究，來驗證Canakinumab治療肺癌的可能性，給這個美麗的意外畫上一個完美的句號。

此外，Canakinumab目前的售價大約為200mg/19800元，價格可謂是十分昂貴。希望Canakinumab在取得肺癌研究成果后可正式納入治療肺癌的藥物中，隨之納入醫(yī)保，讓更廣大的肺癌患者能真正體驗上這款屬于肺癌患者的“意外之禮”。