過(guò)去20年，人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的解釋始終離不開(kāi)“動(dòng)脈粥樣硬化栓塞的炎癥假說(shuō)”（inflammatory hypothesis of atherothrombosis）?！安±韺W(xué)之父”、德國(guó)醫(yī)學(xué)家Rudolf L. K. Virchow總結(jié)到，“動(dòng)脈粥樣硬化是由膽固醇引起的慢性炎癥反應(yīng)”。臨床上，多達(dá)一半的不良心血管事件發(fā)生于缺乏傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的“健康”個(gè)體，隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制研究逐漸深入，研究者認(rèn)識(shí)到炎癥細(xì)胞和炎癥信號(hào)始動(dòng)血管損傷后修復(fù)，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，并引發(fā)斑塊不穩(wěn)定或破裂，最終導(dǎo)致心肌梗死。早期大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)CRP水平升高與未來(lái)發(fā)生心肌梗死和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加均顯著相關(guān)，血清炎癥標(biāo)志物（hsCRP和IL-6）水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)不良心血管事件首次發(fā)生及復(fù)發(fā)。后續(xù)研究相繼發(fā)現(xiàn)了一系列與動(dòng)脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）相關(guān)的炎癥因子，其中部分炎癥因子參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的分子機(jī)制也在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。因此，炎癥假說(shuō)長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是參與動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程的重要機(jī)制。遺憾的是，目前還沒(méi)有嚴(yán)格意義上的“抗炎”藥物直接用于ASCVD治療。

業(yè)已證實(shí)，阿司匹林和他汀類(lèi)藥物能發(fā)揮心血管保護(hù)作用，同時(shí)可降低血清炎癥水平和改善血管炎癥狀態(tài)。在ASCVD一級(jí)預(yù)防JUPITER研究中，瑞舒伐他汀使血清膽固醇低水平且CRP高水平個(gè)體心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，研究者推測(cè)其獲益可能主要與瑞舒伐他汀“抗炎”作用有關(guān)。在ASCVD二級(jí)預(yù)防中，部分研究者分別定義了“殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)”和“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”兩組人群，即基線(xiàn)LDL-C和hsCRP水平升高的ASCVD個(gè)體接受高強(qiáng)度他汀治療后，LDL-C不達(dá)標(biāo)和hsCRP不達(dá)標(biāo)的兩組人群?！皻堄嗄懝檀硷L(fēng)險(xiǎn)”較高者，根據(jù)2017歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)最新頒布的急性ST段抬高型心肌梗死指南推薦，應(yīng)接受最大耐受劑量他汀治療或加用非他汀類(lèi)藥物治療以降低遠(yuǎn)期不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；然而對(duì)于“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”較高者，似乎缺乏良好對(duì)策，而這部分患者在臨床上并不少見(jiàn)，而且往往預(yù)后不佳。

隨著近年來(lái)他汀類(lèi)藥物和非他汀類(lèi)藥物（依折麥布、PSCK9抑制劑）降脂治療在ASCVD患者臨床“硬”終點(diǎn)方面獲益的證據(jù)不斷積累，“膽固醇理論”日益深入人心，而降脂之外的炎癥假說(shuō)則逐漸淡出視野。近年來(lái)也有不少特異性和非特異性“抗炎”藥物在臨床前期試驗(yàn)中嶄露頭角，尤其以Darapladib（Lp-PLA2酶選擇性抑制劑）呼聲為高。鑒于Lp-PLA2酶“促炎”活性與ASCVD密切相關(guān)，推測(cè)其可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和斑塊不穩(wěn)定。然而，SOLID TIMI 52研究和STABILITY研究均未能證實(shí)Darapladib可降低ASCVD患者遠(yuǎn)期不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。Darapladib研發(fā)未嘗不是多數(shù)“抗炎”藥物研發(fā)的縮影，最終都未能投入臨床使用。這不禁讓人懷疑，不依附于他汀類(lèi)心血管藥物、具有獨(dú)立的和靶向的“抗炎”藥物是否存在？這類(lèi)藥物是否能確實(shí)地降低ASCVD患者臨床“硬”終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)？

研究者又將目光轉(zhuǎn)向Canakinumab，后者是一種高親和力、抗人IL-1β單克隆抗體，目前已投入臨床治療風(fēng)濕性疾病，在糖尿病和ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群中開(kāi)展的Ⅱb期臨床試驗(yàn)證實(shí)，Canakinumab可顯著降低機(jī)體炎癥水平，且不影響膽固醇水平。2017年ESC Late Breaking Clinical Trials會(huì)場(chǎng)，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Paul M Ridker教授匯報(bào)了Canakinumab最新Ⅲ期臨床試驗(yàn)——CANTOS研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study），首次證實(shí)“抗炎”治療可顯著減少ASCVD人群臨床“硬”終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果同期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。Paul M Ridker教授介紹，CANTOS研究歷時(shí)6年，研究者遍布39個(gè)國(guó)家，共納入10 061例心肌梗死后穩(wěn)定性心絞痛患者，受試者絕大多數(shù)口服ASCVD二級(jí)預(yù)防藥物治療且hsCRP≥2 mg/L（“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”較高），隨機(jī)分為安慰劑和不同劑量Canakinumab（50 mg，150 mg，300 mg）共4組，每隔3月皮下注射一次，研究發(fā)現(xiàn)48月時(shí)，Canakinumab各組血清hsCRP水平顯著降低，而血脂水平無(wú)變化，中位隨訪(fǎng)3.7年發(fā)現(xiàn)，Canakinumab 150mg較安慰劑可顯著降低首要終點(diǎn)事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心源性死亡）風(fēng)險(xiǎn)約15%，降低次要終點(diǎn)事件（首要終點(diǎn)事件或不穩(wěn)定性心絞痛入院行緊急血運(yùn)重建）風(fēng)險(xiǎn)約17%。此外，探索性分析發(fā)現(xiàn)，Canakinumab 300 mg較安慰劑使癌癥死亡率顯著下降約51%，使肺癌發(fā)生率和死亡率分別顯著下降67%和77%。Paul M Ridker教授最后總結(jié)道，CANTOS研究證實(shí)Canakinumab靶向性干預(yù)IL-1β—IL-6信號(hào)通路可顯著降低ASCVD患者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并且可能降低肺癌發(fā)病率和死亡率。

 “動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說(shuō)”求證之路不可謂不艱辛，直到具有里程碑意義CANTOS研究出現(xiàn)，假說(shuō)才首次得到證實(shí)，“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)”較高的ASCVD個(gè)體無(wú)疑將最大獲益，而ASCVD長(zhǎng)久以來(lái)標(biāo)準(zhǔn)的二級(jí)預(yù)防策略也有望實(shí)現(xiàn)個(gè)體化和精準(zhǔn)化地改變。但正如Malte Kelm教授點(diǎn)評(píng)，Canakinumab治療心血管和腫瘤性疾病的安全性還有待進(jìn)一步證實(shí)。炎癥假說(shuō)是否能經(jīng)得住考驗(yàn)也有待于在其他靶向“抗炎”藥物中進(jìn)行檢驗(yàn)。目前接受美國(guó)國(guó)家心肺和血液研究所（NHLBI）資助的CIRT（Cardiovascular Inflammation Reduction Trial）研究正在火熱進(jìn)行中，研究將驗(yàn)證低劑量甲氨蝶呤“抗炎”作用是否能降低ASCVD合并2型糖尿病或代謝綜合征患者心肌梗死或死亡風(fēng)險(xiǎn)。期待未來(lái)有更多的靶向“抗炎”藥物用于ASCVD治療，進(jìn)一步完善“動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說(shuō)”，進(jìn)一步改善ASCVD患者預(yù)后。