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生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大部分研究好比航行冒險(xiǎn)，海上有迷霧，看不到終點(diǎn)。就像哥倫布環(huán)球航行時(shí)的偏離，失去到達(dá)亞洲的初衷，最終發(fā)現(xiàn)了新大陸一樣。
科學(xué)家的探索也是這樣，以mRNA疫苗為例，它一開始用來(lái)開發(fā)艾滋疫苗，之后逐漸在這個(gè)方向上偏航，進(jìn)而打開了一個(gè)mRNA疫苗的全新世界。
說(shuō)起mRNA技術(shù)的發(fā)展歷程，大家通常會(huì)想到去年9月獲得科學(xué)突破獎(jiǎng)和拉斯克獎(jiǎng)的兩位科學(xué)家卡里科和魏斯曼。
其實(shí)，mRNA疫苗研發(fā)深受其它疾病研究的催化，其來(lái)之不易的基礎(chǔ)研究背后，是數(shù)百位科學(xué)家默默耕耘和通力合作的結(jié)果，許多“無(wú)心插柳柳成蔭”的探索之舉，為后來(lái)研發(fā)出保護(hù)數(shù)億人的疫苗埋下了伏筆。 當(dāng)這一不被世人認(rèn)可的研究成果一度被埋在灰塵里，繼而因新冠橫空出世，這也印證了歷史的神奇之處：“機(jī)會(huì)總是垂青于有準(zhǔn)備的頭腦”。 近日，《紐約時(shí)報(bào)》發(fā)表長(zhǎng)文回顧了這一段歷史：Halting Progress and Happy Accidents: How mRNA Vaccines Were Made。本文概述了這篇文章的主要內(nèi)容。 編譯 | 萬(wàn) 鈞
來(lái)源 | 深究科學(xué)上世紀(jì)90年代，艾滋病讓美國(guó)人為之色變，在當(dāng)時(shí)這種不治之癥造成了35萬(wàn)美國(guó)人死亡。這引起了克林頓政府的重視，克林頓認(rèn)為，僅靠藥物治療艾滋病是行不通的，必須要研發(fā)出疫苗，由此推動(dòng)了疫苗研究中心成立。
隨著研究深入，艾滋病對(duì)人體免疫系統(tǒng)的破壞讓這一研究中心的科學(xué)家大為震驚。接下來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)進(jìn)行的每一項(xiàng)試驗(yàn)好比在免疫系統(tǒng)陣營(yíng)與病毒兩軍對(duì)壘的演習(xí)，但讓人沮喪的是，阻斷HIV病毒的戰(zhàn)役總是失敗。
美國(guó)頂尖傳染病專家福奇向時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)克林頓展示HIV病毒結(jié)構(gòu)艾滋病疫苗的開發(fā)好比一道難題，如果通過(guò)基礎(chǔ)研究工具解決了它，那么其它簡(jiǎn)單的問(wèn)題都可以迎刃而解。
NYT最新有關(guān)mRNA疫苗的深度報(bào)道
但HIV病毒的棘手之處在于：病毒刺突不斷變化，進(jìn)入細(xì)胞前后形態(tài)差異有些大。而疫苗的開發(fā)旨在引起人體應(yīng)對(duì)某種病毒產(chǎn)生一種特定類型的抗體，如果我們不能確定病毒的形態(tài)，那么修筑人體免疫工事就無(wú)從談起。事實(shí)上，科學(xué)家一直在尋找一種能最大限度地抵抗艾滋病毒的抗體，只是這種尋找特殊值的解題方式難以取得進(jìn)展，最終無(wú)果而返。但從另一方面來(lái)說(shuō)，他們的努力刷新了業(yè)界對(duì)免疫、基因、病毒的認(rèn)知。他們也絕對(duì)想不到，當(dāng)年這些“竹籃打水一場(chǎng)空”的嘗試在十幾年后被證實(shí)了價(jià)值。那個(gè)時(shí)代，研究艾滋病疫苗屬于熱點(diǎn)，能得到國(guó)家財(cái)政的支持。2008年進(jìn)入疫苗研究中心之前，杰森·梅勒蘭（Jason McLellan）還在天天用X光結(jié)晶學(xué)技術(shù)探究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這讓他感到厭倦非常，于是他轉(zhuǎn)而研究這種被廣為關(guān)注的艾滋病毒。杰森·麥克萊倫博士（Jason McLellan）
六個(gè)月后，和其他科學(xué)家一樣，他發(fā)現(xiàn)HIV疫苗的研制問(wèn)題無(wú)解。在疫苗研究中心，麥克萊倫不想再聚焦HIV疫苗研究，他希望借助已有的經(jīng)驗(yàn)從其它相對(duì)簡(jiǎn)單、但意義重大的病毒著手。2013年，麥克萊倫要組建自己的新實(shí)驗(yàn)室，于是他和好友萊斯大學(xué)的巴尼·格雷厄姆（Barney Graham）博士進(jìn)行了一次交談，開設(shè)實(shí)驗(yàn)室需要注意什么，以及確定什么研究對(duì)象才好。
當(dāng)時(shí)格雷厄姆在研究呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，R.S.V），這是一種導(dǎo)致幼兒死亡呼吸道病毒，也是一種冠狀病毒，于是他們針對(duì)冠狀病毒這個(gè)課題進(jìn)行了深入的交談。 格雷厄姆博士（Dr. Barney Graham）這是一個(gè)冷門的課題，那個(gè)時(shí)候資助機(jī)構(gòu)和普羅大眾都不太在意流感之類的“小疾病”，沒(méi)有人可以預(yù)料到這類只引起感冒的冠狀病毒，十余年后奪走了數(shù)以萬(wàn)計(jì)人的生命。在當(dāng)時(shí)已有兩起冠狀病毒，引起的公共衛(wèi)生事件讓人格外在意：一是起源于中東駱駝和屠宰場(chǎng)的中東呼吸綜合征（MERS），這種來(lái)自中東駱駝的新型冠狀病毒發(fā)病又急又快，有非常高的致死率。格雷厄姆是這方面的專家，同實(shí)驗(yàn)室的人疑似感染了這種病毒，這讓他感到驚悚不安；二是2003年首發(fā)于中國(guó)南方的非典（SARS）的擴(kuò)散事件，小小的感冒病毒有人傳人的能力，且病死率高。好在格雷厄姆這位同事的感冒癥狀后來(lái)被證實(shí)為另一種溫和的冠狀病毒（HKU1）引起的，但這兩種不同的冠狀病毒激發(fā)了格雷厄姆的好奇心。他認(rèn)為，世界上“最無(wú)聊”的冠狀病毒可能包含有最危險(xiǎn)的病毒元素，于是他決定分出部分精力研究冠狀病毒。通常來(lái)說(shuō)，研究一個(gè)冷門課題也意味著競(jìng)爭(zhēng)減少，出現(xiàn)標(biāo)志性成果的可能性很大，能夠給年輕的研究員一戰(zhàn)成名的機(jī)會(huì)。“它（冠狀病毒MERS）很大，覆蓋著厚厚的一層糖類，非常不穩(wěn)定。”病毒的這些特征往往讓那些希望制造疫苗的科學(xué)家望而卻步。但格雷厄姆他們沒(méi)有退縮，他們想從冠狀病毒的刺突蛋白下手研究，MERS是一種種表面分布可怕尖峰的冠狀病毒，讓人聯(lián)想到艾滋病毒上蠕動(dòng)的尖刺，會(huì)對(duì)人體細(xì)胞帶來(lái)毀滅性的災(zāi)難。于是他們開始研究這種呼吸道病毒，探究刺突蛋白是如何幫助病毒進(jìn)入細(xì)胞。幾年后，這種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)得到確定，機(jī)制也得到了闡明。這次偶然的合作為后來(lái)揭曉新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞研究埋下了伏筆。而另一邊，免疫學(xué)家魏斯曼也遭遇了制備艾滋病疫苗的重重阻礙，DNA疫苗路線似乎根本行不通，他不得不換一條路線走。“我是一名RNA科學(xué)家，我能用RNA做任何事情?！?nbsp;這是當(dāng)時(shí)處在人生低谷的卡里科的口頭禪（也許沒(méi)有幾個(gè)人相信這句話，或者不看好mRNA技術(shù)，她差點(diǎn)被掃地出門）。那不妨用用mRNA技術(shù)來(lái)試試，魏斯曼這樣想。彼時(shí)卡里科走投無(wú)路，如果沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室讓她留下的話，賓夕法尼亞大學(xué)很可能會(huì)將其開出，魏斯曼抱著試一試的想法，于是將她帶到自己的實(shí)驗(yàn)室。于是這次偉大的巧遇，使得兩個(gè)研究進(jìn)展都不佳的科學(xué)家達(dá)成了初步共識(shí)，合作開墾mRNA疫苗領(lǐng)域，mRNA疫苗的故事于是正式進(jìn)入了蕩氣回腸的章程。他們揭開了mRNA傳遞過(guò)程中引發(fā)劇烈免疫反應(yīng)的原因，于2005年發(fā)表重要成果揭示mRNA疫苗的免疫應(yīng)答問(wèn)題；之后他們又在mRNA修飾和細(xì)胞傳遞上取得重大突破，極大地助推mRNA疫苗的實(shí)際應(yīng)用。至此，mRNA疫苗技術(shù)的理論地基得以一步步完善，并正式投入疫苗應(yīng)用、臨床試驗(yàn)。后來(lái)就是大家所熟知的故事了，全球新冠疫情爆發(fā)，以上提到的這些懷才不遇的科學(xué)家都有了用自己的聰明才智為時(shí)代效力的機(jī)會(huì)。由于之前有mRNA流感病毒的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)家能夠在最短的時(shí)間內(nèi)獲取新冠病毒S蛋白基因序列，設(shè)計(jì)修飾mRNA，再到新冠疫苗上市。整個(gè)過(guò)程可謂一帆風(fēng)順、水到渠成。正如卡里科本人也說(shuō)過(guò)，許多人不知道Moderna公司早在疫情之前就已經(jīng)用核苷修飾的脂質(zhì)納米粒配方的mRNA疫苗，進(jìn)行抗流感病毒的臨床試驗(yàn)。
mRNA疫苗引領(lǐng)一場(chǎng)新的疫苗革命對(duì)于業(yè)外人士來(lái)說(shuō)，這些新冠肺炎疫苗似乎是一個(gè)分水嶺，但是業(yè)內(nèi)人士已經(jīng)見證了這一技術(shù)發(fā)展成形和成熟的全過(guò)程。基礎(chǔ)研究往往是篳路藍(lán)縷的、非功利性的，因?yàn)榭茖W(xué)家包括他們自己也無(wú)法預(yù)測(cè)出這種技術(shù)在未來(lái)的什么時(shí)候才能派上用場(chǎng)。但奇跡的光輝往往在那些不經(jīng)意的細(xì)節(jié)中顯現(xiàn)，比如某個(gè)領(lǐng)域外的科學(xué)家出于好奇往培養(yǎng)皿中多看了一眼。此后，一個(gè)開啟科學(xué)新時(shí)代的契機(jī)，便開始在黎明前的黑暗中發(fā)芽了。
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