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自閉癥是如何形成的？ 自閉癥是一種高度異質(zhì)性的障礙，不同個(gè)體之間的行為、認(rèn)知表現(xiàn)不同。有的人能正常上學(xué)工作，有的人卻因?yàn)榍榫w行為問(wèn)題一直被困在家里。但自閉癥也有相同的癥狀——社交交流障礙與刻板行為和思維模式。 在生物學(xué)方面，與自閉癥相關(guān)的基因變異有上千個(gè)，這預(yù)示著不同的生物學(xué)原因。但相同的核心癥狀說(shuō)明造成自閉癥的原因也有相似之處。 長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑，成百上千的不同基因突變?cè)斐傻淖蚤]癥，到底會(huì)不會(huì)有一個(gè)共同的生物學(xué)機(jī)制？ 2月2日《Nature》雜志上發(fā)表的一篇文章給出了解釋。文章中的這項(xiàng)突破性研究發(fā)現(xiàn)了3個(gè)基因變異的共同生物學(xué)機(jī)制，可以說(shuō)是一個(gè)從0到1的過(guò)程。 以下是丫丫爸對(duì)該項(xiàng)研究的解讀。  高度異質(zhì)性的自閉癥 需要細(xì)分亞型 世界上沒(méi)有兩片相同的樹(shù)葉，也沒(méi)有兩個(gè)一樣的自閉癥人士。 自閉癥譜系障礙，從認(rèn)識(shí)到診斷，都是一個(gè)寬泛的譜系。去年12月份柳葉刀發(fā)布的自閉癥臨床與研究未來(lái)的報(bào)道指出，自閉癥人士的行為方式、認(rèn)知能力、支持資源以及共患病都千差萬(wàn)別。同時(shí)，由于家庭環(huán)境、社會(huì)文化、種族等差異，自閉癥人士在自閉癥特質(zhì)上的表現(xiàn)也不同[1]。  自閉癥這種異質(zhì)性，應(yīng)該有不同的生物學(xué)基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段，科學(xué)家認(rèn)為80%的自閉癥由基因因素引發(fā)，20%由環(huán)境因素決定。 美國(guó)西蒙斯基金會(huì)的SPARK項(xiàng)目用大規(guī)模基因測(cè)序確定自閉癥相關(guān)基因的數(shù)量。這個(gè)數(shù)字一直在增加：從2015年的65個(gè)基因，2018年的102個(gè)，到2019的184個(gè)，再到2021年的255個(gè)。 有人估計(jì)，與自閉癥相關(guān)的基因可能有上千個(gè)。自閉癥是一種廣泛性發(fā)育障礙，而發(fā)育障礙往往是許多單基因變異疊加的結(jié)果。因此，自閉癥的基因基礎(chǔ)更復(fù)雜[2]。 此外，環(huán)境因素也是這樣。孕期因素、父母年齡、環(huán)境污染和藥物等都被認(rèn)為會(huì)影響到自閉癥的形成。但科學(xué)家們還沒(méi)有確切找到哪種環(huán)境因素直接導(dǎo)致自閉癥[3]。  自閉癥這種高度異質(zhì)性，是當(dāng)前自閉癥人士教育和支持研究以及生物學(xué)研究進(jìn)展緩慢的原因之一。因此，越來(lái)越多人們呼吁將寬泛的自閉癥譜系障礙細(xì)分為不同的亞型。 柳葉刀自閉癥臨床與研究未來(lái)的報(bào)道，甚至提出了“重度自閉癥”這一個(gè)概念，以區(qū)分那些認(rèn)知能力和表達(dá)能力都很強(qiáng)的自閉癥譜系障礙人士，給這他們提供更合適的支持[1]。 2020年，斯坦福的學(xué)者用自制的社交能力量表（SSDS），評(píng)估了164名自閉癥青少年兒童并將他們細(xì)分為5個(gè)亞型。根據(jù)不同的亞型，研究者為他們提供個(gè)性化的干預(yù)[4]。 還有學(xué)者從基因變異出發(fā)，尋找具有相同行為障礙的自閉癥人士細(xì)分亞型。2013年，西雅圖華盛頓大學(xué)的Raphael Bernier教授發(fā)現(xiàn)，部分頭偏大，眼睛有點(diǎn)斜，前額較寬的自閉癥孩子有CHD8基因突變[5]。 盡管按哪種形式劃分自閉癥還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但是細(xì)分自閉癥有利于針對(duì)性教育不同人群，也為自閉癥生物學(xué)原因研究和藥物研究帶來(lái)新的希望。 自閉癥的同質(zhì)化 背后生物學(xué)原因的探索 可不管自閉癥有怎樣的差異性，所有自閉癥譜系障礙人士都有兩個(gè)相同的癥狀——社交交流障礙與刻板的行為和思維方式。 在生物學(xué)方面，這意味著所有自閉癥人士有相同的表型。而表型由背后的生物學(xué)原因決定。因此，在不斷對(duì)自閉癥譜系障礙細(xì)分的同時(shí)，尋找自閉癥譜系障礙的共同生物學(xué)原因也很關(guān)鍵[6]。 如今，自閉癥的診斷基本靠醫(yī)生根據(jù)DSM-5或者ICD-11制定的標(biāo)準(zhǔn)觀察診斷。這樣的診斷方式有很強(qiáng)的主觀性和不確定性。 在核心癥狀相同的前提下，要是能找到診斷自閉癥的生物標(biāo)記物，自閉癥的判定就會(huì)更加客觀。  現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展讓科學(xué)家們能大規(guī)模地分析自閉癥人士的血液等樣本中的化學(xué)分子，如蛋白質(zhì)和DNA/RNA，從而尋找影響自閉癥表征的共同生化信息。如美國(guó)威斯康星一家公司試圖用血液中的新陳代謝產(chǎn)物，作為自閉癥診斷的生物標(biāo)記物。盡管這離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的距離，但也是一些不錯(cuò)的嘗試[7]。 在生物學(xué)原因方面，最重要的研究之一是5-羥色胺與自閉癥關(guān)系的研究，這已經(jīng)有60年的歷史。 5-羥色胺也叫血清素。1961年，精神病學(xué)家Daniel Freedman發(fā)現(xiàn)許多自閉癥人士血液中的5-羥色胺濃度明顯偏高。 動(dòng)物試驗(yàn)也表明，提高血液中5-羥色胺的濃度會(huì)大大降低動(dòng)物的社交興趣，出現(xiàn)自閉癥的特質(zhì)。因而，5-羥色胺一度被認(rèn)為是大部分自閉癥的生物學(xué)原因[8]。
在大腦中，5-羥色胺是大腦分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，它的減少與抑郁癥之間存在顯著相關(guān)。 臨床上，抗抑郁癥藥物無(wú)法改善自閉癥的核心特質(zhì)。2021年，斯坦福大學(xué)教授Robert C. Malenka 用兩個(gè)能夠調(diào)節(jié)大腦5-羥色胺水平的化學(xué)物質(zhì)做了實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中的6個(gè)小鼠模型都發(fā)生了顯著的改變，這6個(gè)模型包括5個(gè)與自閉癥相關(guān)的基因變異模型和1個(gè)出生缺陷模型[9]。 這都說(shuō)明，5-羥色胺可能是導(dǎo)致自閉癥有相同核心表現(xiàn)的機(jī)制之一。 可惜的是，1988年Hardebo試圖用血液中5-羥色胺作為自閉癥診斷的生物標(biāo)記物的沒(méi)有成功[8]。而Malenka教授的試驗(yàn)雖然在小鼠上取得了進(jìn)展，但在人體臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有明顯效果[9]。 5-羥色胺不能通過(guò)血腦屏障。因此，在大腦中與血液中的5-羥色胺可能沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)，二者可能是完全不同的兩個(gè)體系。所以，這可能是60年來(lái)人們一直無(wú)法在生物學(xué)上解釋5-羥色胺與自閉癥的關(guān)系的原因。 不過(guò)，最近研究者在自閉癥同質(zhì)性的生物學(xué)原因方面取得了突破性的進(jìn)展。 3個(gè)不同的自閉癥相關(guān)基因 同一個(gè)生物學(xué)機(jī)制 2月2日，美國(guó)哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的研究人員在著名的《Nature》雜志上發(fā)表了題為《不同的自閉癥基因，都同樣改變神經(jīng)元的發(fā)育時(shí)機(jī)》的研究論文[10]。  哈佛大學(xué)教授Paola Arlotta的團(tuán)隊(duì)使用干細(xì)胞技術(shù)，構(gòu)建了3維含有大腦皮層細(xì)胞的類(lèi)腦器官模型，并對(duì)類(lèi)腦器官中的3個(gè)基因ARID1B, CHD8和SUV420H1分別基因變異處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這3個(gè)與自閉癥相關(guān)的基因都改變了相同類(lèi)型神經(jīng)元細(xì)胞的發(fā)育時(shí)間。 01  這3個(gè)基因變異對(duì)個(gè)體不同影響表現(xiàn)為自閉癥的異質(zhì)性。研究者在“類(lèi)腦器官”模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)3個(gè)基因變異對(duì)兩類(lèi)神經(jīng)元細(xì)胞GABA和深層興奮性投射神經(jīng)元產(chǎn)生了影響。 與對(duì)照組相比，三個(gè)基因變異都促使GABA神經(jīng)元提前表達(dá)。對(duì)深層興奮性投射神經(jīng)元表達(dá)的影響稍微不同：SUV420H1提前表達(dá)，ARID1B則延遲，而CHD8 對(duì)其表達(dá)時(shí)間沒(méi)有影響。 02 小知識(shí)：大腦皮層里根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)主要可以分為兩類(lèi)，興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元。抑制性神經(jīng)元主要是采用GABA（γ-氨基丁酸）作為神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，與興奮性神經(jīng)元采用的谷氨酸不同。 一般認(rèn)為，興奮性神經(jīng)元的投射非常長(zhǎng)，負(fù)責(zé)發(fā)號(hào)施令。而GABA抑制性神經(jīng)元的投射一般只在局部腦區(qū)，負(fù)責(zé)溝通聯(lián)絡(luò)。 大腦皮層神經(jīng)元的作用方式非常精巧。正如共同作者作者M(jìn)artina Pigoni指出的，“每種神經(jīng)元在特定的發(fā)育時(shí)期出現(xiàn)，如果神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育時(shí)機(jī)被改變，神經(jīng)回路連接就會(huì)被影響?！?/span> 大腦皮層的興奮/抑制失調(diào)一直被認(rèn)為與自閉癥的形成有關(guān)。GABA抑制神經(jīng)元功能失調(diào)、深層興奮性神經(jīng)元激發(fā)過(guò)程不平衡也是自閉癥成因的一種假說(shuō)。 所以，這3個(gè)基因?qū)@2種神經(jīng)元細(xì)胞的影響，可能就是這三個(gè)不同基因變異的共同生物學(xué)機(jī)制。 總的來(lái)說(shuō)，盡管這3個(gè)基因突變?cè)斐傻呐R床表現(xiàn)不一樣，它們各自的分子機(jī)制不同，但是，在細(xì)胞層面上，有相同的機(jī)制——都改變了GABA神經(jīng)元和深層興奮性投射神經(jīng)元的發(fā)育時(shí)機(jī)，從而造成了帶有這3個(gè)基因變異個(gè)體的自閉癥。  當(dāng)然，現(xiàn)在談?wù)撨@些研究結(jié)果的臨床應(yīng)用還為時(shí)過(guò)早。 這項(xiàng)研究只研究了3個(gè)自閉癥相關(guān)基因，而且還是在類(lèi)腦器官模型上發(fā)現(xiàn)的結(jié)論。但如果能在成百上千個(gè)影響自閉癥的基因中找到相同的生物學(xué)機(jī)制，那么就有可能找到相同的自閉癥生物標(biāo)記物，找到藥物作用靶點(diǎn)，這對(duì)于自閉癥的診斷和臨床藥物研究具有重大的意義。 致謝：感謝神經(jīng)生物學(xué)博士望望同學(xué)和圣路易斯華盛頓大學(xué)王碩教授，在本文寫(xiě)作過(guò)程中的討論、指導(dǎo)和修改。
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