第二代NTRK抑制劑已經(jīng)拿到了突破性指定，算算時間，也該到大家開始研究“第一代藥物中哪個最好”的時候了。 將兩款藥物放在相同環(huán)境下對比療效的“頭對頭”試驗一直有其獨特的意義。歷史上很多出類拔萃的藥物，例如奧希替尼，就是在與同靶點的藥物（前代的克唑替尼）的頭對頭試驗當中，展現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢。 拉羅替尼和恩曲替尼同屬于第一代NTRK抑制劑，在NTRK突變患者的治療中都有非常出色的表現(xiàn)。但不可避免的，我們會提出這樣一個疑問：這兩款藥物，哪款的療效更好呢？ 受拜耳公司之托，來自西班牙Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz的J. Garcia-Foncillas教授，完成了這兩款藥物現(xiàn)有試驗數(shù)據(jù)之間的對比分析。 拉羅替尼 vs 恩曲替尼 這項研究匯總分析了多項拉羅替尼臨床試驗（包括LOXO-TRK-14001、SCOUT 和 NAVIGATE試驗；數(shù)據(jù)截止至2020年7月）和恩曲替尼臨床試驗（ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2試驗；數(shù)據(jù)截止至2018年10月）的結(jié)果，根據(jù)患者的共同基線特征（性別、年齡、種族、ECOG 評分、腫瘤類型、轉(zhuǎn)移性疾病、NTRK基因、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、先前治療線數(shù)）進行分層，盡可能在相同的環(huán)境下進行對比。 最后，來自拉羅替尼組的117例療效試驗患者和147例安全性試驗患者，以及來自恩曲替尼試驗的74例患者的數(shù)據(jù)被納入了分析。  結(jié)果顯示，與恩曲替尼相比，拉羅替尼在中位總生存期、緩解持續(xù)時間等數(shù)據(jù)方面展現(xiàn)出了比較明顯的優(yōu)勢。 由于上市時間非常接近，又都是原研藥、適應(yīng)癥還非常接近，拉羅替尼和恩曲替尼這兩款藥物“扯頭花”已經(jīng)不是一天兩天了。 這項研究告訴我們，在NTRK突變實體瘤這個適應(yīng)癥上面，拉羅替尼的療效（目前看來）比恩曲替尼更好。當然，這項研究是由拉羅替尼的研發(fā)商拜耳公司資助的，換句話說，這項研究能夠出現(xiàn)在我們的面前，正是因為拜耳有十足的信心得到“拉羅替尼比恩曲替尼療效好”這樣一個結(jié)果。 療效超群，這是拉羅替尼最大的閃光點。 但恩曲替尼也有它獨特的優(yōu)勢。恩曲替尼是一款雙靶點的藥物，它不僅有NTRK實體瘤的適應(yīng)癥，還有ROS1非小細胞肺癌的適應(yīng)癥。 而且在ROS1適應(yīng)癥上面，恩曲替尼能夠明顯地超越同為第一代藥物的克唑替尼，尤其是它卓越的入腦活性，對于腦轉(zhuǎn)移患者的出色療效，讓它同樣成為了指南推薦的一線治療方案。 這就是我們常說的——每款藥物都有屬于自己的、獨特的適應(yīng)癥。患者想要獲得最好的療效，就應(yīng)該選擇適應(yīng)癥最符合自己的那款藥物，或者那個治療方案。 01 拉羅替尼：首款獲批廣譜抗癌藥，緩解率75% 2018年年底，拉羅替尼以其超高的緩解率，以及獨特的“不限癌種”即“泛癌種”的應(yīng)用模式，將“廣譜抗癌藥”這一概念送上了抗癌的舞臺。 在臨床試驗階段，研究者使用拉羅替尼治療了共計17類癌癥的患者，均展現(xiàn)出了非常高的臨床緩解率，以及超長的緩解持續(xù)時間。 拉羅替尼的三場“成名之戰(zhàn)”分別為LOXO-TRK-14001（NCT02122913）試驗、SCOUT（NCT02637687）試驗和NAVIGATE（NCT02576431）試驗。對于NTRK陽性的各類實體瘤患者，拉羅替尼治療的整體緩解率為75%，其中完全緩解率22%，部分緩解率53%；且患者的緩解持續(xù)時間非常長，中位緩解持續(xù)時間達到了35.2個月，中位無進展生存期25.8個月。 其療效優(yōu)勢充分體現(xiàn)于各類癌癥的治療中：  02 恩曲替尼：第二款獲批廣譜抗癌藥，緩解率69% 恩曲替尼與“治愈系”“神藥”拉羅替尼齊名，是第二款獲批上市的“廣譜抗癌藥”。恩曲替尼同樣具有實體瘤適應(yīng)癥，除此以外，恩曲替尼還是一款多靶點的藥物，目前已經(jīng)獲批了ROS1陽性非小細胞肺癌的適應(yīng)癥。 這樣多靶點的獨特優(yōu)勢，讓恩曲替尼有了非常廣泛的應(yīng)用前景，目前已經(jīng)在包括中國在內(nèi)的許多國家開展了臨床試驗項目。 2020年ESMO會議上，一項恩曲替尼治療亞洲患者的試驗公開結(jié)果。在NTRK突變陽性的患者中，基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率75.0%（3/4），其中顱內(nèi)病灶緩解率100%（3/3），基線未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者整體緩解率66.7%（6/9）；取得了臨床緩解的患者中位緩解持續(xù)10.4個月，所有患者中位無進展生存期14.9個月。 根據(jù)研究結(jié)果，在所有地區(qū)的NTRK陽性實體瘤患者中，整體緩解率57%；在ROS1陽性非小細胞肺癌患者亞組中，整體緩解率78%。亞洲患者亞組的結(jié)果與所有人群中的療效相符，整體療效比較理想。 NTRK，泛癌種的“鉆石基因” NTRK是一類泛癌種的驅(qū)動基因，從頭到腳、從內(nèi)到外的各類癌癥，都可能因為這一基因的融合突變導(dǎo)致。 但同時，在不同類型的癌癥中NTRK融合突變的檢出率也存在著巨大的差異。大部分癌癥中NTRK融合突變的檢出率非常低，但也有少部分癌癥中這一驅(qū)動基因突變的檢出率可以達到90%以上。  圖中所示的各類癌癥中，黑色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較高，但NTRK融合的檢出率低；紅色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較低，但NTRK融合的檢出率高。 從比例來說，NTRK融合突變在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、嬰兒纖維肉瘤、先天性腎癌兒童患者中檢出率在75%以上；在甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及部分黑色素瘤患者中檢出率約為5%~25%；在結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌、肉瘤、腦瘤等癌種中也有檢出，但檢出率低于5%。 按照這種分布規(guī)律，許多原本治療方案非常匱乏的罕見癌癥患者（或患兒），完全可以在自己的基因檢測列表中添加上NTRK，并有希望從各類NTRK抑制劑的治療中獲益。  當然，值得注意的一點是，即使是相同類型的癌癥，小兒患者存在NTRK融合突變的比例也比成人患者更高。 創(chuàng)造長期生存的“奇跡”！臨床試驗正在招募 作為廣譜抗癌藥的代表，NTRK抑制劑的研發(fā)非常之迅猛。在拉羅替尼以及恩曲替尼上市之后的這兩年里，大量同靶點新藥井噴般問世。 不論是何類癌癥，只要患者在進行基因檢測的時候發(fā)現(xiàn)了NTRK突變，包括融合以及點突變，都可以嘗試尋找適合自己的新藥臨床試驗項目。 由于項目數(shù)量角度，我們就不具體列出。愿意嘗試新藥的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）咨詢詳情。 擔心耐藥？用第二代藥物“克服” 對于癌癥患者們來說，“耐藥”就仿佛是高懸頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，盡管尚未發(fā)生，但卻時時刻刻展現(xiàn)著它的威脅。 分析拉羅替尼（紅色折線）和恩曲替尼（藍色折線）治療患者的緩解持續(xù)時間（DoR）以及無進展生存期（PFS）圖形，我們可以發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，越來越多的患者會對原本療效非常顯著的藥物發(fā)生耐藥，疾病進展，進而不得不尋求另一種治療手段來控制病情。  不過我們都是專業(yè)的，連這一線治療完成之后的方案都幫大家想好了。越來越多的“第二代”、“第三代”甚至“第四代”治療藥物已經(jīng)問世，為耐藥患者提供了有效的選擇。 即使篩選失敗、無法參與Repotrectinib的臨床試驗項目，我們也會為您尋找其它合適的新藥，盡可能地做到讓每位患者都有藥可用。 “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應(yīng)用效果的保障。新藥臨床試驗應(yīng)在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導(dǎo)下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
