侵襲性真菌病在惡性血液病化療患者、移植受者中具有較高的發(fā)病率和病死率^[1]；由于目前尚缺乏快速、特異的診斷手段，因此，合理的抗真菌預(yù)防在上述患者中極為重要^[2-5]。抗真菌預(yù)防在一定程度降低了高危群體侵襲性真菌?。↖FD）的發(fā)生及死亡風(fēng)險，但同時也帶來了突破性真菌感染的發(fā)生風(fēng)險。有報道提示：確診/臨床診斷IFD的誘導(dǎo)化療期急性髓系白血病成年患者中，47%為突破性真菌感染^[6]。

針對近20年造血干細胞移植（HSCT）受者IFD流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)：接受抗真菌預(yù)防的移植受者中，突破性真菌感染的發(fā)生率約10%；此外，突破性真菌感染導(dǎo)致了HSCT受者IFD流行病學(xué)的改變——早期，白念珠菌是最常見致病真菌，隨著抗真菌預(yù)防措施的普遍實施，曲霉、毛霉等霉菌檢出率不斷增加，已成為IFD及突破性真菌感染的主要致病真菌^[7]。

突破性真菌感染不僅導(dǎo)致IFD流行病學(xué)發(fā)生改變，同時還為臨床的管理帶來諸多困惑及挑戰(zhàn)：如何界定患者是否為突破性真菌感染？哪些患者可能會發(fā)生突破性真菌感染？如何及時診斷突破性真菌感染？一旦發(fā)生突破性真菌感染，應(yīng)如何選擇適當(dāng)?shù)闹委熕幬铮楷F(xiàn)有抗真菌預(yù)防措施是否合適，應(yīng)如何避免突破性真菌感染的發(fā)生？

突破性真菌感染雖是接受系統(tǒng)性抗真菌藥物治療患者的重要挑戰(zhàn)，但目前該疾病的定義仍存較大爭議：何為突破性真菌感染？是既往已存在的不顯著IFD？是因藥物劑量/療程不足導(dǎo)致療效欠佳而持續(xù)存在的IFD？還是難治性IFD？……對于其定義共識的缺乏不僅使臨床識別突破性真菌感染面臨挑戰(zhàn)，同時也導(dǎo)致不同研究中相關(guān)結(jié)果間存在較大差異，進一步阻礙了相關(guān)流行病學(xué)及管理措施的探討^[8]。

基于上述困惑，歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC/MSG）明確了突破性真菌感染的定義：突破性真菌感染是指在抗真菌藥物暴露期間發(fā)生的任何侵襲性真菌感染，包括抗真菌譜未覆蓋的真菌^[8]。

表1. 侵襲性真菌感染的分類及定義^[8]

抗真菌藥物暴露導(dǎo)致耐藥、未覆蓋到的真菌、免疫功能抑制等多種因素導(dǎo)致造血干細胞/實體器官移植受者、血液惡性腫瘤患者、入住ICU患者是突破性真菌感染的高發(fā)人群^[8-9]：

表2. 突破性真菌感染的危險因素^[8-9]

突破性真菌感染與極高的病死率相關(guān)，因此針對疑似存在突破性真菌感染的患者應(yīng)進行早期診斷^[7]。鏡檢及培養(yǎng)是診斷突破性真菌感染的常見手段，但針對暴露于抗真菌藥物的患者，傳統(tǒng)檢測方法的診斷敏感性較低。1,3-β-D-葡聚糖（G試驗）、半乳甘露聚糖（GM試驗）是診斷突破性真菌感染的主要方法，但針對既往接受抗霉菌活性藥物預(yù)防/治療的患者中，G試驗和GM試驗檢測的敏感性和特異性均明顯降低，且陰性結(jié)果不能排除感染的可能。因此，綜合傳統(tǒng)常規(guī)培養(yǎng)、抗原檢測（如：G/GM試驗）、PCR檢測、新型診斷標(biāo)記物等多種方法有助于突破性霉菌感染的診斷^[10]。

除早期診斷外，突破性真菌感染的菌種鑒別及體外藥敏檢測同樣重要，有助于后期合理選擇抗真菌藥物治療^[10]。

由于缺乏突破性真菌感染的前瞻性研究數(shù)據(jù)，當(dāng)前的治療原則是基于既往依據(jù)預(yù)期流行病學(xué)特點的抗真菌治療方案及臨床醫(yī)生對疑似患者治療的經(jīng)驗總結(jié)。針對突破性真菌感染，推薦通過綜合評估突破性真菌感染相關(guān)危險因素、患者持續(xù)的抗真菌預(yù)防方案、當(dāng)?shù)豂FD流行病學(xué)等因素，早期選擇廣譜、強效的個體化抗真菌治療方案^[11]。其中，突破性感染患者的流行病學(xué)特點是決定后期藥物選擇的重要依據(jù)，而該特點與既往抗真菌預(yù)防方案密切相關(guān)：

1、泊沙康唑預(yù)防后突破性真菌感染的流行病學(xué)特點：突破性真菌感染的發(fā)生率約3%-11%；感染致病菌包括曲霉、罕見酵母菌、毛霉、青霉菌等菌種^[7]。

2、伏立康唑預(yù)防后突破性真菌感染的流行病學(xué)特點：突破性真菌感染的發(fā)生率約3%-13%；感染致病菌包括曲霉、接合菌、近平滑念珠菌、庫德畢赤酵母菌等^[7]。

3、其它抗真菌藥物預(yù)防后突破性真菌感染的流行病學(xué)特點：氟康唑和棘白菌素類藥物預(yù)防后突破性真菌感染以曲霉和耐藥念珠菌為主；艾沙康唑及兩性霉素B預(yù)防后突破性真菌感染數(shù)據(jù)尚不十分明確^[7]。

依據(jù)突破性真菌感染的治療原則，基于上述不同藥物預(yù)防后突破性真菌感染的流行病學(xué)特點，臨床治療時依據(jù)可能的感染致病菌選擇轉(zhuǎn)換同類別其它藥物或其它類別藥物進行治療^[7,11-12]。

表3. 突破性真菌感染的治療建議^[7,12]

鑒于IFD的主要危險因素較為廣泛，包括：急性白血病、長期中性粒細胞減少、免疫抑制、潛在疾病、靶向治療、移植等，突破性真菌感染仍會繼續(xù)出現(xiàn)；因此臨床需更多關(guān)注及探討：

針對上述突破性真菌感染的諸多困惑及挑戰(zhàn)，期待未來更多深入的研究，以制定戰(zhàn)略性的管理策略。