WHO優(yōu)先真菌病原清單：用以對研究、開發(fā)和公共衛(wèi)生行動的指導(dǎo)（上）

WHO繼細菌清單之后，又給出了真菌清單，為業(yè)界必讀文獻。Myco team成員和京港感染論壇竭力完成翻譯。具體詳后。一方面，請大家以此為橋梁閱讀原文。翻譯再好，也不能替代原文閱讀。一方面，可能存在的翻譯問題，敬請反饋。版權(quán)歸WHO和原作者所有。

引用：WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

致謝：略

感染性疾病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。據(jù)估計，耐藥細菌感染直接導(dǎo)致127萬人死亡，每年約495萬人的死亡與之有關(guān)聯(lián)，在資源有限的條件下疾病負擔(dān)最高。

在這一重大全球健康威脅的背景下，侵襲性真菌?。↖FD）總體呈上升趨勢，尤其是在免疫受損人群。由于獲得高質(zhì)量診斷和治療的途徑有限，以及在許多環(huán)境中出現(xiàn)抗真菌藥物耐藥性，IFD的診療面臨挑戰(zhàn)。

盡管受到的關(guān)注有相對增加，但真菌感染實際上得到的關(guān)注并不多，很少獲得資源，導(dǎo)致缺乏關(guān)于真菌疾病分布和抗真菌耐藥性模式的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。因此無法估計其確切的疾病負擔(dān)。

2017年，WHO在抗微生物藥物耐藥性上升的背景下，制定了第一份優(yōu)先細菌病原清單（WHO BPPL），以幫助激勵全球行動，包括研發(fā)新的治療方法。受BPPL的啟發(fā)，WHO現(xiàn)在制定了第一份優(yōu)先真菌病原清單（WHO FPPL）?？紤]到真菌病原未得到滿足的研發(fā)需求和對公眾健康的重要性，WHO FPPL是第一個系統(tǒng)地考慮真菌病原優(yōu)先性的全球行動。WHO FPPL旨在關(guān)注并推動進一步的研究和政策干預(yù)，以加強全球?qū)φ婢腥竞涂拐婢幬锬退幮缘膽?yīng)對。

該清單的制定遵循了多準則決策分析（MCDA）方法。優(yōu)先排序過程側(cè)重于可能導(dǎo)致侵襲性急性和亞急性全身真菌感染的真菌病原，且存在耐藥性或其他治療和處置挑戰(zhàn)。對納入的病原進行排序，然后將其分為三個優(yōu)先級（嚴重 critical、高 high和中 medium）。嚴重級別組（critical group）包括新型隱球菌、耳念珠菌、煙曲霉和白念珠菌。高級別組（high group）：光滑那他酵母（光滑念珠菌）、組織胞漿菌屬、真菌性足菌腫、毛霉目、鐮刀菌屬、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌。中級別組（medium group）：賽多孢霉屬、多育節(jié)莢孢霉、球孢子菌屬、庫德里阿茲威畢赤酵母（克柔念珠菌）、格特隱球菌、馬爾尼菲籃狀菌、耶氏肺孢子菌和副球孢子菌屬。

寧按，新型隱球菌。對應(yīng)拉丁文Cryptococcus neoformans。Form作為詞根，指形式、形狀。該菌名建議首選翻譯為新型隱球菌。不建議翻譯為新生隱球菌。

寧按：Pichia kudriavzeveii對應(yīng)庫德里阿茲威畢赤酵母。不贊同“庫德里阿茲威畢赤酵母”這樣的翻譯方式，很難讀，很難寫。翻譯名詞在忠于原文讀音、含義的基礎(chǔ)上，不混淆的前提下，應(yīng)該盡量簡潔。個人覺得翻譯為“庫德畢赤酵母”即可。

本文件為決策者、公共衛(wèi)生專業(yè)人員和其他利益相關(guān)者給出了措施和策略，旨在改善對這些優(yōu)先真菌病原的總體響應(yīng)，包括防止抗真菌藥物耐藥性的進展。提出了三個主要行動領(lǐng)域，重點是：（1）加強實驗室能力和監(jiān)測；（2） 研究、開發(fā)和創(chuàng)新的可持續(xù)投資；（3）公共衛(wèi)生干預(yù)。

鼓勵各國提高真菌學(xué)診斷能力，以處置真菌感染并進行監(jiān)測。在大多數(shù)情況下，這可能需要循序漸進的方法。需要在研究、開發(fā)和創(chuàng)新方面進行可持續(xù)投資。在基礎(chǔ)真菌學(xué)研究、抗真菌藥物研發(fā)和診斷方面需要更多的投資。需要創(chuàng)新的方法來優(yōu)化和標準化全球當前使用的診斷模式。此外，需要采取公共衛(wèi)生干預(yù)措施，突出真菌感染的重要性，包括將真菌疾病和優(yōu)先病原納入各級醫(yī)療（臨床）和公共衛(wèi)生培訓(xùn)方案和課程。同樣，需要跨部門合作，以解決抗真菌藥物使用對“全健康”（One Health）范圍內(nèi)耐藥性的影響。

最后，在實施WHO FPPL以確定優(yōu)先措施時，需要考慮地區(qū)差異和國家背景。

真菌病原及其感染是全球公共衛(wèi)生日益關(guān)注的問題。風(fēng)險最大的是那些有潛在健康問題或免疫系統(tǒng)變?nèi)醯娜巳?，如慢性肺病、既往結(jié)核病（TB）、HIV、癌癥和糖尿病。重癥監(jiān)護室（ICU）中的危重患者、接受侵襲性醫(yī)療操作并接受廣譜抗生素治療的患者以及服用免疫抑制藥物的患者也面臨風(fēng)險（1）。

隨著風(fēng)險人群的不斷擴大， IFD病例正在增加。這是由許多因素造成的，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，對免疫系統(tǒng)有損害的治療和干預(yù)措施可及性提高，如癌癥的化療和免疫治療以及實體器官移植。不斷發(fā)現(xiàn)有IFD感染風(fēng)險的新群體。例如，患有慢性阻塞性肺病（COPD）、肝病或腎病、病毒性呼吸道感染（如流感）和既往非結(jié)核性分枝桿菌感染的患者。冠狀病毒病（新冠肺炎）大流行，與侵襲性真菌共感染的發(fā)病率在增加。經(jīng)常報道的三組新冠肺炎相關(guān)真菌感染——曲霉病、毛霉病、念珠菌血癥，通常具有毀滅性后果（2）。有證據(jù)表明，由于氣候變化，真菌感染的發(fā)病率和地理范圍在全球范圍都有擴大（3，4）。

IFD對全球健康的威脅尚未得到充分認識，而且抗真菌藥物耐藥的迅速出現(xiàn)以及在許多情況下，獲得高質(zhì)量診斷和治療的機會有限（5，6）使這一威脅更加嚴重?？拐婢幬锬退帉θ祟惤】涤兄卮笥绊?。它通常會導(dǎo)致治療和住院時間延長，并導(dǎo)致更加昂貴且往往具有劇毒的二線抗真菌藥物的需求增加。中低收入國家（LMIC）通常無法獲得這些藥物（7、8），這可能導(dǎo)致死亡率增加。多重耐藥的耳念珠菌所帶來的挑戰(zhàn)使這些問題更加突出。耳念珠菌病不僅會增加感染者的發(fā)病率和死亡率，而且即使采取了強化預(yù)防策略，也很難從醫(yī)院根除該病原（9、10、11、12）。在醫(yī)院環(huán)境中檢測到它可能會導(dǎo)致病房長時間關(guān)閉。耐藥性的出現(xiàn)在一定程度上是由“全健康”范圍內(nèi)不恰當?shù)厥褂每拐婢幬镌斐傻模?3）。例如，農(nóng)業(yè)上的使用導(dǎo)致了唑類耐藥煙曲霉感染率的上升。據(jù)報道，歐洲部分地區(qū)的唑類耐藥率為15-20%，亞洲環(huán)境樣本中的唑類耐藥率超過80%（9、14、15、16）。

目前，只有四類全身性抗真菌藥物（唑類、棘白菌素類、嘧啶類和多烯類）用于臨床實踐，只有少數(shù)其他藥物正在研發(fā)中（17、18、19、20）。盡管現(xiàn)有的抗真菌藥物是有效的，但它們有過多的副作用。使用這些藥物還需要專業(yè)知識，藥物間的相互作用尤其常見（21）。這種相互作用，加上需要長療程，進一步影響患者的安全性和預(yù)后。

此外，可負擔(dān)得起的優(yōu)質(zhì)藥品和診斷檢測機會，在地區(qū)間分布不均。在疾病負擔(dān)最高的資源匱乏環(huán)境中，這種情況尤為嚴重（1）。因此，許多真菌感染得不到診斷和治療。致病病原很少獲得微生物學(xué)確診。在大多數(shù)情況下，監(jiān)測數(shù)據(jù)質(zhì)量低或缺乏。

盡管真菌感染對人類健康構(gòu)成越來越大的威脅，但在全球范圍內(nèi)，真菌感染受到的關(guān)注、匹配的資源很少（1）。所有這些都使得無法估計真菌感染的確切負擔(dān)，因此很難推動政策和計劃性行動。

2017年，WHO制定了第一份細菌優(yōu)先病原清單（WHO BPPL），以應(yīng)對日益增加的抗微生物藥物耐藥性（AMR）問題。WHO BPPL的目的是通過確定研發(fā)優(yōu)先事項，引導(dǎo)私人和公共投資開發(fā)新抗生素（22）。自WHO BPPL啟動以來，WHO定期使用該清單分析抗微生物藥物開發(fā)線程（pipeline）（23，24）。這些分析表明，WHO BPPL在為研究和投資決策提供信息方面發(fā)揮了重要作用。重要的是，該清單也已成為提高AMR意識和告知監(jiān)測措施、感染預(yù)防和控制（IPC）干預(yù)措施以及抗微生物藥物管理指引的寶貴工具。受WHO BPPL的啟發(fā)，WHO制定了第一份優(yōu)先真菌病原清單（WHO FPPL）。

寧按：pipeline，國內(nèi)慣例翻譯為管線。我們沒有翻譯作管線，而是嘗試了新翻譯，為了避免誤解，加了英文?！肮堋?，連帶著“線”，太具體直白（水管子，管道工程），不能體現(xiàn)作者的意思。所以沒有采用。當然，上面的新翻譯，也不太好。

為了應(yīng)對真菌感染日益增加的威脅，以及現(xiàn)有和新出現(xiàn)的耐藥性和可治療性問題，WHO制定了首個FPPL，以：

·指導(dǎo)并推動對構(gòu)成最大公共衛(wèi)生威脅和/或知識差距最大的病原的研究工作。寧按：全文多次出現(xiàn)gaps in knowledge，knowledge gaps，翻譯為知識差距。

·促進國際協(xié)調(diào)，為研發(fā)投資提供信息，以發(fā)現(xiàn)新的和優(yōu)化現(xiàn)有的治療和診斷方法，并改善患者預(yù)后。

·監(jiān)測抗真菌藥物開發(fā)線程（pipeline），以跟蹤趨勢并確定差距。

·確定研發(fā)優(yōu)先事項，使投資和資金與已確定的未滿足的公共衛(wèi)生需求保持一致。

·促進知識傳承，以提高全球?qū)φ婢腥竞涂拐婢幬锬退幮缘恼J識和響應(yīng)。

·告知并使決策者能夠設(shè)計和實施解決IFD和抗真菌藥物耐藥性的措施。

該清單重點關(guān)注導(dǎo)致急性、亞急性全身真菌感染的真菌病原，這些真菌感染存在耐藥性或其他治療與處置方面的挑戰(zhàn)。所包括的病原都與嚴重的死亡和/或發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。該清單主要集中于全身性侵襲性感染。未來的類似評估可能包括其他具有重要經(jīng)濟和健康后果的真菌，特別是那些引起黏膜、皮膚和眼睛感染的真菌。

本文件的目標讀者包括但不限于：

·衛(wèi)生部門或負責(zé)感染病、AMR監(jiān)測、制定和實施感染預(yù)防和控制干預(yù)措施、國家行動計劃、公共衛(wèi)生政策的同等機構(gòu)的國家級和國家以下各級決策者。

·醫(yī)學(xué)真菌學(xué)家、公共衛(wèi)生研究人員、全科醫(yī)生和其他醫(yī)療保健服務(wù)提供者。

·醫(yī)療保健、感染病、醫(yī)學(xué)真菌學(xué)和公共衛(wèi)生專業(yè)協(xié)會。

·制藥和診斷行業(yè)、學(xué)術(shù)和公共衛(wèi)生研究機構(gòu)。

·投資于基礎(chǔ)研究、新抗真菌藥物和診斷的開發(fā)和實施的研究資助者，以及公立、私立機構(gòu)合作伙伴。

感染性疾病的異質(zhì)性使得很難在全球范圍內(nèi)確定病原的優(yōu)先級（25）。真菌感染也不例外，具有復(fù)雜的流行病學(xué)、風(fēng)險因素、全球分布和疾病動態(tài)。2020年，WHO進行的限定范圍的文獻綜述顯示，不存在真菌感染威脅的全球優(yōu)先順序。僅確定了一份包括真菌病原的國家感染病威脅優(yōu)先清單，即美國疾控中心（CDC）優(yōu)先威脅清單（2019年），該清單突出了三個真菌“群”：耳念珠菌、抗真菌藥物耐藥念珠菌和唑類藥物耐藥煙曲霉（26）。此外，2021，印度將毛霉病列為法定報告疾病類別的優(yōu)先事項，這是迄今為止世界上最大的真菌暴發(fā)事件，與新冠肺炎大流行有關(guān)。

可以采取各種方法來制定優(yōu)先清單。2017年，WHO成功地使用多準則決策分析（MCDA）制定了WHO優(yōu)先細菌病原清單（27），WHO FPPL也采用了類似方法（18）。MCDA可以結(jié)合各種標準、定性和定量證據(jù)以及利益相關(guān)者的經(jīng)驗和專業(yè)知識。此外，MCDA具有可重現(xiàn)性，能夠根據(jù)新證據(jù)對清單進行定期回顧。

該過程開始時，根據(jù)10項評估標準（表1、2），選擇19種病原進行優(yōu)先排序。病原清單和標準是由WHO FPPL咨詢小組（WHOAG FPPL）、相關(guān)WHO方案和地區(qū)辦公室協(xié)商確定的。WHO委托對文獻進行19次系統(tǒng)綜述，以參照這些標準描述病原（表2）。

然后通過離散選擇實驗（DCE）調(diào)查確定每個優(yōu)先標準的權(quán)重，重點關(guān)注已知病原的研發(fā)需求。DCE是一種確定MCDA標準權(quán)重同時最小化偏倚的成熟方法（28，29）。由于問題的復(fù)雜性，需要至少300名具有醫(yī)學(xué)或公共衛(wèi)生真菌學(xué)專業(yè)知識的臨床醫(yī)生和/或研究人員參與。參與者由WHO通過國家和地區(qū)辦公室、醫(yī)學(xué)真菌學(xué)學(xué)會和社交媒體招募。最終，來自全球的376名受訪者參加其中。接下來，使用最佳最差尺度（BWS）確定每種已認知的病原的公共衛(wèi)生重要性。在這項工作中，至少需要40名具有高級醫(yī)學(xué)真菌學(xué)和/或公共衛(wèi)生專業(yè)知識和經(jīng)驗的受訪者參與。WHO根據(jù)WHOAG FPPL、WHO地區(qū)辦公室和世界各地醫(yī)學(xué)真菌學(xué)學(xué)會的主要聯(lián)系人的建議邀請與會者，最終有49人參加。在這兩次調(diào)查中，都努力確保受訪者的性別平衡和地域代表性。

調(diào)查結(jié)果與系統(tǒng)綜述相結(jié)合，形成一個綜合排名，以指導(dǎo)研發(fā)并確定預(yù)防和控制IFD負擔(dān)和抗真菌藥物耐藥性的策略（圖1、2）。寧按：圖1即三組病原名稱，略。圖2見下文。

在優(yōu)先排序中使用的MCDA方法包括以研發(fā)為重點的DCE全球調(diào)查和關(guān)于公共衛(wèi)生重要性的BWS全球調(diào)查。該方法考慮了各種標準、定性和定量證據(jù)以及利益相關(guān)者的專業(yè)知識。因此，排序過程揭示的重要的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)為WHO FPPL的使用提供信息。

首先，公共衛(wèi)生的重要性是優(yōu)先性的重要決定因素（a strong determinant of priority）。對于病原的總體排名，《生物武器公約》調(diào)查的受訪者傾向于公共衛(wèi)生的重要性，而不是未得到滿足的研發(fā)需求。此外，除了抗真菌藥物耐藥性，疾病負擔(dān)相關(guān)標準（死亡率、年發(fā)病率和發(fā)病率）在研發(fā)DCE調(diào)查中的相對重要性權(quán)重最高。這些特征反映在總體排名中，其中4種“嚴重威脅”病原是已知公共衛(wèi)生重要性最高的病原（新型隱球菌、耳念珠菌、煙曲霉和白念珠菌）。

其次，抗真菌藥物耐藥性具有頂級優(yōu)先性（a top priority）。在研發(fā)DCE的所有10項標準中，受訪者對抗真菌藥物耐藥性給予的權(quán)重最高。因此，高度耐藥的真菌病原在研發(fā)需求方面排名靠前（如多育節(jié)莢孢霉、鐮刀菌屬、毛霉目、賽多孢霉屬）。

第三，系統(tǒng)綜述揭示了在全球真菌感染負擔(dān)和真菌耐藥性方面的主要知識差距。列入優(yōu)先次序的所有19種病原都缺乏關(guān)于疾病負擔(dān)的全面數(shù)據(jù)，尤其是與發(fā)病率有關(guān)的數(shù)據(jù)。盡管許多論文報告了特設(shè)實驗室監(jiān)測項目的敏感性數(shù)據(jù)，但缺乏正式的監(jiān)測數(shù)據(jù)與臨床結(jié)果的聯(lián)系。此外，敏感性報告非常不一致，這使得時間變化或地理區(qū)域之間的比較變得困難。LMIC的敏感性數(shù)據(jù)不多，可能是因為在資源有限的環(huán)境中，醫(yī)學(xué)真菌學(xué)實驗室可及性有限。

最后，真菌病原的分布和流行病學(xué)因地區(qū)而明顯不同。有些病原是全球性的，而有些病原在某些地區(qū)是地方性的。系統(tǒng)綜述指出，真菌疾病的發(fā)病率和流行率存在重大差異，與潛在疾病和當?shù)嘏R床實踐存在部分關(guān)聯(lián)?？拐婢幬锬退幮缘牧餍新室灿泻艽蟛町?。因此，鼓勵各地區(qū)和國家在地區(qū)、次地區(qū)或國家一級將這些發(fā)現(xiàn)納入背景，以形成當?shù)貙τ诠残l(wèi)生的重要性和潛在研發(fā)方面的優(yōu)先性信息。

▼表1. 優(yōu)先順序步驟匯總（所有步驟都是互相重疊和非順序性的）

WHO AG FPPL：WHO優(yōu)先真菌病原清單咨詢小組；DCE：離散選擇實驗；MCDA：多準則決策分析；R&D：研發(fā)；WHO：世界衛(wèi)生組織。

▼表2. 優(yōu)先級標準、定義和級別

根據(jù)其數(shù)值評分和WHO AG FPPL的共識討論，清單上的19種真菌病原分為3個優(yōu)先組（表3）：

·嚴重級別組：新型隱球菌、耳念珠菌、煙曲霉和白念珠菌

·高級別組：光滑那他酵母（Nakaseomyces glabrata，原名光滑念珠菌）、組織胞漿菌屬、真菌性足菌腫病原、毛霉目、鐮刀菌屬、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌

·中級別組：賽多孢霉屬、多育節(jié)莢孢霉、球孢子菌屬、庫德里阿茲威畢赤酵母（原名克柔念珠菌）、格特隱球菌、馬爾尼菲籃狀菌、耶氏肺孢子菌和副球孢子菌屬

R&D優(yōu)先級排序的每一個因素的的相對權(quán)重差異很大。最重要的因素是抗真菌耐藥性（38.5%），其次是死亡率（13.9%）、循證治療（11.9%）、診斷方法可獲得性（10.4%）、年發(fā)病率（8.5%）以及并發(fā)癥和后遺癥（8.4%），其余的因素的相對權(quán)重小于5%。

附件1展示了19種病原的綜合排名（基于R&D的DCE、公共衛(wèi)生重要性的BWS等）（注：BWS中的受訪者對R&D的相對權(quán)重為0.48，對公共衛(wèi)生重要性的相對權(quán)重為0.52，以此確定總體排名）

在某些病原排名上存在顯著的、易理解的差異。例如，多育節(jié)莢孢霉缺乏有效的治療方案，在研發(fā)需求上排第一，但由于其罕見且對公共衛(wèi)生威脅小，因此綜合排名很低，排第13位。相比之下，煙曲霉和白念珠菌雖然在研發(fā)需求方面排名靠后，但基于公共衛(wèi)生負擔(dān)反而排名靠前，綜合排位列進了前四名（附件1）。

▼表3. WHO FPPL

·一些病原局限在某些特定的地理區(qū)域，因此不認為是全球范圍內(nèi)的優(yōu)先級（例如副球孢子屬）。然而，在它們流行的地區(qū)，疾病會造成重大的負擔(dān)。因此，必須結(jié)合當?shù)厍闆r來獨立評估病原。鼓勵各地區(qū)和國家對這些研究結(jié)果進行背景分析（地區(qū)級別、分區(qū)級別或國家級別），以了解當?shù)卦诠残l(wèi)生重要性和潛在研發(fā)方面的需求。

·對于特定的人群也是如此。例如，耶氏肺孢子菌雖是導(dǎo)致 HIV/AIDS患者機會性感染的主要病原之一，但它在全球清單中排名低。而對于特定感染高風(fēng)險人群（如癌癥、免疫抑制患者以及感染HIV的新生兒），本文件的清單和文件的干預(yù)措施必須結(jié)合患者背景并相應(yīng)實施。

·MCDA方法結(jié)合了多種類型的標準（定性vs定量）和證據(jù)（系統(tǒng)評價vs專家共識）成為可能。將來，清單的更新很可能是基于本報告的建議而產(chǎn)生的更強、更有力的證據(jù)。

·該預(yù)定義的標準和級別是基于WHO AG FPPL的文獻綜述和專家意見，定義于系統(tǒng)評價之前。一些標準水平并沒有用于描述任何病原。雖然敏感性分析顯示，數(shù)據(jù)的這些特征對總體排名的影響很小，但未來的迭代將建立在實踐中收集的證據(jù)基礎(chǔ)上，以進一步優(yōu)化標準和完善分級。

·排名結(jié)合了研發(fā)方面的需求以及公共衛(wèi)生重要性，挑戰(zhàn)性不小。我們進行了兩項不同的調(diào)查，分別進行了評估。公共衛(wèi)生重要性的整體排名是通過BWS對一小群經(jīng)驗豐富的真菌學(xué)家的調(diào)查確定的。在招募參與者時，考慮到地域上的代表性。

·對于MCDA-DCE中的某些標準，來自系統(tǒng)回顧的證據(jù)很少。例如，許多病原缺乏感染并發(fā)癥和后遺癥方面的資料、以及住院治療的數(shù)據(jù)。我們一旦發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)存在空白時，會采用專家意見來描述病原。因此，其中的一些發(fā)現(xiàn)可能有偏差。

·疾病負擔(dān)數(shù)據(jù)缺乏大型、多國參與的前瞻性隊列研究。此外，還缺乏抗真菌耐藥性的高質(zhì)量監(jiān)測數(shù)據(jù)、IPC措施方面的證據(jù)，這些將更好地為WHO FPPL的未來更新提供信息。

·MCDA-DCE中使用的系統(tǒng)評價僅限于過去10年（2011~2021年）的英文出版的同行研究。因缺乏其他語言的更多數(shù)據(jù)，這可能影響了證據(jù)的強度。比如，個別國家的關(guān)于特定感染的公共衛(wèi)生報告沒有發(fā)現(xiàn)、納入，除非是發(fā)表在同行評議的英文期刊上的報道。未來新清單應(yīng)包括其他數(shù)據(jù)來源（如會議摘要、灰色文獻）和非英語出版物，特別是地方性真菌病。

·敏感性分析顯示，真菌病原的總體排名是穩(wěn)健的，受訪者的原籍國（LMIC和高收入國家）、更改標準的級別對之影響極少。

·該調(diào)查勝在代表性強。值得注意的是，在MCDA-DCE和BWS調(diào)查中，女性分別占45%（n = 181/401）和55%（n = 27/49）。42%（168/401）的受訪者在中低收入國家工作，或主要使用英語之外的語種。

WHO FPPL是全球第一個系統(tǒng)地對真菌病原優(yōu)先級進行排序的嘗試，考慮到病原的研發(fā)需求和公共衛(wèi)生重要性。WHO FPPL旨在重點和推動進一步的研究和政策干預(yù)措施，以加強全球?qū)φ婢腥竞涂拐婢退幮缘膽?yīng)對。目前，顯然需要一個證據(jù)基礎(chǔ)，為公共衛(wèi)生干預(yù)措施提供信息，包括疾病的影響、以及改善衛(wèi)生保健支持方面。為了滿足這一需求，確定了三個關(guān)鍵的廣泛行動領(lǐng)域：改進監(jiān)測、對研發(fā)和創(chuàng)新方面針對性的支持，加強公共衛(wèi)生干預(yù)措施。這些相互關(guān)聯(lián)的區(qū)域在此基礎(chǔ)上相互加強（圖2）。

▲圖2. 建議的優(yōu)先行動區(qū)域

AMR 抗微生物藥物耐藥性；R&D 研究和開發(fā)；WHO FPPL 世界衛(wèi)生組織優(yōu)先真菌病原清單

背景：要填補在疾病和抗真菌耐藥性負擔(dān)方面的巨大知識差距，需要兼顧實驗室監(jiān)測與臨床監(jiān)測方面的投入。這必須在國家、地區(qū)和國際各層面上實現(xiàn)。

實現(xiàn)改善實驗室監(jiān)測的目標，取決于真菌學(xué)實驗室的建設(shè)，這同樣對患者獲得最佳照護、患者的整體安全也至關(guān)重要。雖然許多一線的檢測方法（如顯微鏡檢查、分離培養(yǎng)）在標準微生物學(xué)實驗室中成熟應(yīng)用，但在全球仍有許多國家無法開展這些檢測。其他檢測，如MALDI-TOF（基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間）質(zhì)譜系統(tǒng)、實時熒光定量PCR和抗真菌治療藥物監(jiān)測，當前成本昂貴，大多僅應(yīng)用在高收入地區(qū)。解決這一限制，需要逐步發(fā)展，正如全球真菌感染行動2015年的報告所述（30）。

目前許多真菌病原還沒有臨床折點。大規(guī)模藥敏數(shù)據(jù)與臨床信息相關(guān)聯(lián)，將有助于相應(yīng)真菌病原的臨床折點的開發(fā)。2019年，WHO全球抗微生物藥物應(yīng)用與耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（GLASS）啟動了一項全球合作，收集有關(guān)真菌感染的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，從而將監(jiān)測范圍從最初的細菌感染擴大到涵蓋真菌感染。試點階段納入的第一個真菌是念珠菌屬，聚焦于住院患者的血流感染（31）。

對于這些真菌病原，監(jiān)測的改進將依賴于臨床關(guān)于疾病臨床表現(xiàn)和風(fēng)險因素方面的知識水平與教育背景?；颊哓摀?dān)得起的即時診斷工具對于最佳的患者照護、監(jiān)測數(shù)據(jù)的生成至關(guān)重要。這些診斷工具包括影像學(xué)檢查（如CT和MRI）、規(guī)范的取樣（如支氣管鏡檢查、CT引導(dǎo)下的活檢）和其他用于準確診斷的技術(shù)。

最后，抗微生物藥物和抗真菌藥物的管理需要診斷能力支持。準確的診斷促進了抗真菌藥物的合理使用，并減少了不必要的經(jīng)驗性抗真菌治療（32）。真菌感染性疾病的高質(zhì)量診斷是WHO AMR議程的重要組成部分（專欄1）。

▼專欄1 監(jiān)測行動、干預(yù)措施和策略

AMR 抗微生物藥物耐藥性;COPD:慢性阻塞性肺疾病;EAR:新興抗微生物藥物耐藥性;EARS-Net:抗微生物藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng);FPPL:優(yōu)先真菌病原清單;GLASS:全球抗微生物藥物耐藥性和使用監(jiān)測系統(tǒng);IFD:侵襲性真菌病;ReLAVRA:拉丁美洲和加勒比抗微生物藥物耐藥性監(jiān)測網(wǎng)的西班牙語首字母縮寫;TB:結(jié)核病;WHO:世界衛(wèi)生組織。

背景 

目前，真菌感染獲得的研究經(jīng)費不到總傳染病研究經(jīng)費的1.5%。因此，證據(jù)基礎(chǔ)薄弱，大多數(shù)治療指南是根據(jù)有限的證據(jù)和專家意見。解決IFD帶來的問題將需要從關(guān)鍵的優(yōu)先事項、新的抗真菌藥物和改進診斷方法入手，因而需要更多的研究資金。

治療選擇有限的病原如多育節(jié)莢孢霉或鐮刀菌屬，顯然是研發(fā)的重點。目前批準的系統(tǒng)性抗真菌藥物和臨床正在使用的抗真菌藥物都不能完全解決臨床醫(yī)生所面臨由于治療的固有限制和耐藥性不斷上升的問題，一些抗真菌藥物(唑類藥物)在農(nóng)業(yè)上的大量使用進一步加劇了這一問題。應(yīng)該開發(fā)具有不同靶點和作用機制的新型藥物，以及更好的安全性并僅限于用于人類。這一成果以及其他成果將依賴于對基礎(chǔ)科學(xué)研究的支持，包括真菌感染的病理生理學(xué)。最后，需要進一步的研究和創(chuàng)新來優(yōu)化當前抗真菌藥物的使用方式，包括更廣泛使用抗真菌治療藥物監(jiān)測，以及優(yōu)化聯(lián)合治療來進一步防止耐藥性、提高療效。

MCDA考慮了準確診斷的可及性（availability），并影響了病原的研發(fā)排名。IFD的臨床診斷往往具有挑戰(zhàn)性，由于其表現(xiàn)的非特異性，而且目前的許多檢測方法都存在較差的敏感性或特異性。即使具有足夠的診斷能力，但診斷的周期可能是幾天到幾周，同樣妨礙了對早期治療的有效指導(dǎo)，所以迫切需要新的抗真菌藥物和準確的快速診斷方法。盡管如此，傳統(tǒng)研發(fā)模式的開發(fā)時間較長(約10年)、投資回報不足以及確定新目標的科學(xué)挑戰(zhàn)仍阻礙了研發(fā)的線程（pipeline）(專欄2)。

▼專欄2 研發(fā)和創(chuàng)新行動、干預(yù)措施和策略

LMIC:低中等收入國家;R&D:研究和開發(fā)。

背景

IFD和抗真菌藥物耐藥性是影響全球弱勢人群的重要全球健康問題。公共衛(wèi)生干預(yù)措施必須建立在監(jiān)測和研發(fā)的基礎(chǔ)上，本報告對此概述了一些優(yōu)先事項。對這些優(yōu)先病原所致的疾病負擔(dān)動態(tài)(感染率、流行率、死亡率和發(fā)病率)以及抗微生物藥物耐藥性流行情況進行深入細致的了解將有助于采取合理的干預(yù)措施。

系統(tǒng)性綜述顯示，目前許多優(yōu)先病原存在獨立的預(yù)防控制策略，盡管證據(jù)和實施水平不同。必須指導(dǎo)人們協(xié)調(diào)一致地努力改進目前的策略和實施計劃，并制定新的策略以遏制不斷擴大的疾病負擔(dān)。應(yīng)考慮調(diào)查空氣質(zhì)量、建筑環(huán)境、混合感染及其他因素在人群的影響作用。

關(guān)于新出現(xiàn)的抗真菌藥物耐藥性，雖然這一優(yōu)先事項的重點是影響人類健康的真菌病原，但抗真菌藥物的環(huán)境污染也是一個問題。因此，需要“全健康”的原則來理解和減少這些影響因素，但目前方法還非常有限。需要采取多部門相互關(guān)聯(lián)、綜合和創(chuàng)新的方法來監(jiān)測抗真菌藥物耐藥性以及抗真菌藥物的使用情況和消耗。

此外，很多時候，衛(wèi)生保健工作者面對許多不熟悉的真菌感染，會導(dǎo)致臨床診斷率低、誤診、治療不當或延誤診療，患者預(yù)后往往較差。為了解決這一問題，需要將真菌感染納入專業(yè)培訓(xùn)方案主要部分，還要將其作為早期和持續(xù)的醫(yī)療公共衛(wèi)生培訓(xùn)的一部分。此外，IFD的管理必須遵循以患者為中心的方針，賦予風(fēng)險人群權(quán)利，為他們提供維護自身健康所需要的診療手段。

最后，必須實施政策干預(yù)措施，增加疾病負擔(dān)最重的地區(qū)獲得現(xiàn)有的抗真菌藥物和診斷方法的機會(專欄3)。

▼專欄3 公共衛(wèi)生行動、干預(yù)措施和策略

FPPL:優(yōu)先真菌病原清單;WHO EML:世界衛(wèi)生組織基本藥物清單;IFD:侵襲性真菌病;IPC:感染預(yù)防和控制;LMIC: 中低收入國家;WHO: 世界衛(wèi)生組織。

參考文獻：略

▼附件（annex）1 根據(jù)MCDA分級，總體上的病原分級排序

點圖顯示，根據(jù)MCDA分級確定的病原分級。從左到右：1基于DCE調(diào)查，側(cè)重于研發(fā)優(yōu)先性的病原分級；2基于BWS，側(cè)重于公共衛(wèi)生重要性的病原分級；3合并后整體分級。BWS中的受訪者對R&D的相對權(quán)重為0.48，對公共衛(wèi)生重要性的相對權(quán)重為0.52，以此確定總體分級排序。BWS: 最佳最差尺度；DCE: 離散選擇實驗；MCDA: 多準則決策分析；R&D:研發(fā)；spp.:菌種

寧按：右側(cè)是19種菌名。和第三列（combined rank）對應(yīng)。第一列、第二列，則通過不同顏色的線條與第三列對應(yīng)。

附件2 每一種真菌病原的簡單描述

（說明：下面的描述基于：系統(tǒng)性綜述和用以支持優(yōu)先性形成過程的證據(jù)）

寧按：下面內(nèi)容簡明扼要。每一個菌種都包括四部分信息：菌名、圖示、key facts（關(guān)鍵點）和overview（概述）。順序是按照附件1最右側(cè)菌種排序。翻譯后我們加了阿拉伯數(shù)字順序。

后續(xù)內(nèi)容見 WHO優(yōu)先真菌病原清單（下）部分。

翻譯｜Myco team團隊：徐和平1、朱波1、馬曉波1、陳杏春2、鹿秀海3、周密4、徐春暉5、郭建6、李姝7、李艷玲8、李蕾9、馮曉輝10

審校｜張利軍11、劉澤世12、韓松濤13、康乃娟14、張秋瑩15、張興16、寧永忠17、魯炳懷18