根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟IDF發(fā)布的《IDF全球糖尿病地圖》數(shù)據(jù)顯示，目前全球范圍內(nèi)估計(jì)有4.63億成年人（年齡在20-79歲之間）患有糖尿病，占該年齡段世界總?cè)丝诘?.3％。

中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前我國(guó)糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)超過(guò)1.298億，其中2型糖尿病是中老年人最常見(jiàn)的慢性病之一。而這一數(shù)量隨著老齡化率不斷提升，仍在持續(xù)快速增長(zhǎng)。

在臨床治療方面，1型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命并控制高血糖及相關(guān)并發(fā)癥。2 型糖尿病患者雖不需要胰島素來(lái)維持生命，但當(dāng)口服降糖藥效果不佳或存在口服藥使用禁忌時(shí)，仍需使用胰島素。高頻率的皮下注射胰島素嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。

為此，多年來(lái)長(zhǎng)效胰島素及非注射型的胰島素制劑開(kāi)發(fā)成為了糖尿病治療領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)重點(diǎn)研發(fā)方向。今天，我們將重點(diǎn)介紹已進(jìn)入III期臨床的口服胰島素藥物ORMD-0801。

口服胰島素挑戰(zhàn)

人體在攝入含有碳水化合物的食物后會(huì)迅速引起胰島素分泌，胰島素經(jīng)肝門(mén)靜脈被肝臟從血液中分離出來(lái)。此時(shí)，肝門(mén)靜脈中胰島素濃度是體循環(huán)中的2-3倍，形成門(mén)靜脈/外周胰島素濃度梯度。這一濃度梯度有利于保持體內(nèi)胰島素濃度的動(dòng)態(tài)平衡（下圖左）。

而注射胰島素則直接進(jìn)入體循環(huán)中，在組織內(nèi)均勻分布，導(dǎo)致門(mén)靜脈/外周胰島素梯度平衡被破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟葡萄糖生產(chǎn)和肝糖原儲(chǔ)存之間的平衡被破壞，產(chǎn)生高血糖（下圖右）。若為控制血糖增加注射胰島素的劑量則可能會(huì)導(dǎo)致低血糖癥狀的出現(xiàn)。

以此為前提，口服胰島素經(jīng)腸吸收后到達(dá)門(mén)靜脈并直接輸送至肝臟，然后輸送至外周循環(huán)，從而重建生理性的門(mén)靜脈/外周胰島素濃度梯度。因此，口服胰島素不僅在用藥便捷性和依從性上有優(yōu)勢(shì)，其重建門(mén)靜脈-外周胰島素濃度梯度的治療優(yōu)勢(shì)更是優(yōu)于其他給藥途徑。

然而，胰島素作為一種多肽物質(zhì)，在經(jīng)腸吸收過(guò)程中面臨諸多困難，如一系列pH敏感蛋白酶的降解作用，腸道粘液層的阻擋等。目前，研究者主要通過(guò)抑制腸內(nèi)酶消化功能和增加細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)等手段來(lái)促進(jìn)口服胰島素的吸收。

ORMD-0801

ORMD-0801是由Oramed Pharmaceuticals從Hadasit Medical處引進(jìn)的創(chuàng)新性口服胰島素。該藥所采用的口服多肽輸送系統(tǒng)通過(guò)添加含有大豆胰蛋白酶抑制劑以及鈣清除螯合劑的輔料，抑制小腸中蛋白酶的水解作用并改善多肽穿過(guò)腸上皮進(jìn)入體循環(huán)的易位轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)胰島素?cái)z取。

該藥在II型糖尿病臨床試驗(yàn)階段表現(xiàn)亮眼：

該項(xiàng)為期28天、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究的IIb期臨床試驗(yàn)（NCT02496000）于2015年7月啟動(dòng)，共招募了188名2型糖尿病患者?；颊呙咳账胺冒参縿┗虿煌瑒┝康腛RMD-0801（16 mg & 24 mg）。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為治療第4周相較于基線檢查時(shí)夜間血糖水平的平均變化，通過(guò)連續(xù)血糖檢測(cè)（CGM）測(cè)量。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在安慰劑組中，平均夜間CGM較基線增加13.7±26.1 mg/dL，而合并ORMD-0801劑量組的CGM增加明顯較小，為1.7±23.5 mg/dL（p=0.0120），達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)。

此外，在24小時(shí)、空腹和日間CGM血糖控制方面，ORMD-0801劑量組同樣顯著優(yōu)于安慰劑組。

目前，ORMD-0801用于治療2型糖尿病的III期臨床試驗(yàn)和治療NASH的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。若能成功上市，將會(huì)有效改善糖尿病患者的日常用藥的依從性和舒適度，同時(shí)也為肽類藥物的口服制劑提供了全新的研發(fā)路徑。