2013年，北京一家著名醫(yī)院的心血管內(nèi)科收治了一位58歲的患者，這位大爺住院的理由，是“給自己持續(xù)了12年的癥狀，要一個明確的診斷”。乍一聽的話，就像是那種“多方求醫(yī)無門”的標準疑難雜癥。

如果把癥狀和病史一介紹，估計很多人也會在診斷思路上撓頭：患者主訴每年會發(fā)作1-4次的面部、前胸皮膚潮紅，發(fā)作時伴有鼻塞、眼球充血、胸腹部不適，聽起來就很像臉紅脖子粗。癥狀出現(xiàn)的1-2小時后，患者血壓還會明顯下降。

最嚴重的幾次發(fā)作中，患者甚至短時間失去意識，這次也是因為嚴重發(fā)作而住院，患者的血壓降到了72/43 mmHg，直接上了重癥監(jiān)護，但在用多巴胺、去甲腎上腺素維持血壓后，患者也像以往一樣很快就恢復(fù)如常，各種癥狀逐漸消失。

雖然患者被送到心內(nèi)科住院，但發(fā)作時并不伴有心血管疾病常見的胸痛、發(fā)熱和呼吸困難癥狀?；颊咦约阂蚕氩坏矫恳淮蔚陌Y狀發(fā)作，和飲食、休息、季節(jié)等因素有明顯的關(guān)系。

遇到這種不容易診斷的病例，首先是要全面完善檢查。但血常規(guī)、肝腎功能、血氣分析、腫瘤和風(fēng)濕性疾病標志物、甲狀腺功能等實驗室檢查，以及超聲/CT/MRI等影像學(xué)檢查，一大堆做下來的結(jié)果，又全都是陰性或無特殊。

各種檢查檢測做下來沒有線索，下一步咋辦？

（圖片來源：Pixabay）

到了這一步，大家說該怎么辦？或者換個問法，診斷的頭緒在哪里呢？

最終給醫(yī)生們提供診斷關(guān)鍵線索的，是對患者胰蛋白酶水平的檢測，發(fā)病當天這一指標為81.6ng/ml，9天后降到36.3ng/ml，但仍然高于參考值上限（13.0ng/ml）。

醫(yī)生們接下來通過骨髓穿刺，找到了診斷核心依據(jù)——多灶性肥大細胞密集浸潤，加上前面的胰蛋白酶升高，讓診斷被最終確定?；颊哌@才知道自己所患的病，是相當罕見的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（Systemic Mastocytosis，SM）。

患者骨髓涂片結(jié)果，可見顯著肥大細胞浸潤

（圖片來源：Experimental and Therapeutic Medicine）

好消息是，這位患者相對比較幸運，在此后的四年隨訪內(nèi)不需要治療，也沒有再次出現(xiàn)發(fā)作[1]。但如果發(fā)展到晚期系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（AdvSM），那患者的癥狀和兇險程度可就完全不一樣了，過往也會非常缺乏治療手段。

從病名就能看出來，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的“病根”，就在肥大細胞這種免疫細胞身上：形態(tài)不規(guī)則的肥大細胞，由于某些原因開始大規(guī)模異常增殖，并且浸潤到患者皮膚，或者是全身各處的組織器官。

細胞形態(tài)不規(guī)則、異常增殖和浸潤導(dǎo)致癥狀，這聽起來和癌癥就很像，所以過去在疾病分類中，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥曾經(jīng)屬于骨髓增殖性腫瘤（MPNs）的一個亞型，一直到2016年世衛(wèi)組織修訂血液腫瘤分型，才將它專門獨立出來[2]。

目前對于系統(tǒng)性肥大細胞增多癥，我國還沒有具體的發(fā)病率報告，丹麥全國性研究報告的患病率是10萬分之12，其中AdvSM的占比約為10-20%，德國研究推測的AdvSM發(fā)病率在百萬分之0.8-5.2。這么低的發(fā)病率，也比較符合“疑難雜癥”都罕見的認知[3-4]。

不過系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的發(fā)病率，也可能因為它的確診困難而被低估了。由于肥大細胞可能浸潤到各種部位，患者的癥狀表現(xiàn)也是多種多樣，下面這張圖列出的還只是一部分較為常見的癥狀[5]，病例報告中的情況就更是千奇百怪了。

常見的SM癥狀及提示浸潤部位傾向

（圖片來源：American Journal of Hematology，自行漢化及修改版）

像開頭提到的這位患者大爺，表現(xiàn)出的皮膚潮紅、低血壓等癥狀，就不容易一下子被確診。而AdvSM患者如果伴有血液腫瘤（SM-AHN），或是達到肥大細胞白血?。∕ast Cell Leukemia）的程度，表現(xiàn)又會類似淋巴瘤、白血病患者。

要準確診斷系統(tǒng)性肥大細胞增多癥，應(yīng)該注意哪些指標和檢測呢？

確診系統(tǒng)性肥大細胞增多癥，要看患者的臨床表現(xiàn)和癥狀，是否符合世衛(wèi)組織診斷標準中的主要標準 一條次要標準，或者≥3條次要標準。像這種需要卡診斷標準的疾病，確診起來一般都不容易，具體標準是這樣的：

WHO制定的SM診斷標準

根據(jù)這些標準確診系統(tǒng)性肥大細胞增多癥后，還需要進一步評估患者是否有“B癥狀”、“C癥狀”對患者所屬的亞型進行判斷，這里就不完全展開了。下面這張流程圖，清晰地給出了對疑似患者的診斷流程：

SM診斷流程

（圖片來源：American Journal of Hematology）

但是從臨床上的實際情況來看，次要診斷標準中的胰蛋白酶檢測頻率就比較低，骨髓穿刺進行涂片也是需要慎重考量的。而即使是在妙佑醫(yī)療國際（Mayo Clinic）這樣的頂級醫(yī)院，也沒有對所有患者檢測KIT D816V這個關(guān)鍵的突變[6]。

關(guān)于KIT基因的D816V突變還要多說一句，在系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者中，該突變的檢出率高達95%[7]，因此被納入次要診斷標準，也是藥物研發(fā)的重要靶點。普及外周血中該突變的檢測，有助于提高系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的檢出率。

不過KIT D816V突變的作用和意義，目前仍然不太明確，有研究認為僅存在這一突變并不足以致病[8]，TET2等突變對致病和預(yù)后也有重要影響，所以通過二代測序全面檢測相關(guān)突變，可能比實時PCR檢測單一突變，對判斷預(yù)后更有價值[9]。

診斷復(fù)雜的疾病，治療一般也會比較棘手，不過可喜的是，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的治療近年來也取得了顯著進展，醫(yī)生們終于擺脫了只能對癥治療的困局。

如果被確診的患者疾病惡性程度不高，那癥狀一般只有與肥大細胞介質(zhì)釋放/脫顆粒有關(guān)的面色潮紅、皮膚損傷等，治療也主要是簡單對癥，比如用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素拮抗肥大細胞介質(zhì)，以及避開一些誘發(fā)癥狀的過敏原。

這些藥物和治療畢竟是治標不治本，對于惡性程度高、預(yù)后較差的AdvSM患者來說，直接清除泛濫浸潤的肥大細胞才是關(guān)鍵，但此前國內(nèi)還沒有專門獲批治療的藥物，在歐美獲批的KIT激酶抑制劑Midostaurin療效也比較有限。

不過就在2021年6月17日，美國FDA基于兩項早期臨床研究數(shù)據(jù)，批準能高度選擇性抑制KIT激酶，有效針對KIT D816V突變的阿伐替尼（Avapritinib），用于治療成人AdvSM患者。

阿伐替尼可選擇性和強效地抑制KIT和PDGFRA突變激酶，此類致癌激酶均通過活性激酶構(gòu)象進行信號傳導(dǎo)，而阿伐替尼是一種能夠靶向活性激酶構(gòu)象的I型抑制劑，因此對胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、AdvSM相關(guān)的KIT和PDGFRA突變具有廣泛抑制作用，且抑制效果強于此前已上市的多激酶抑制劑藥物。

在美國、歐盟、中國，阿伐替尼分別于2020年1月、2020年9月、2021年4月獲得批準，用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，這是首個批準用于GIST的精準療法，也是首個對PDGFRA基因18外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。

而在AdvSM中開展的臨床研究顯示，阿伐替尼能夠顯著降低肥大細胞負荷，誘導(dǎo)持久緩解，且緩解深度隨時間推移而加深，患者總生存期相對歷史數(shù)據(jù)顯著延長，有望為AdvSM的治療帶來大變革，幫助患者擺脫“疑難雜癥”的糾纏。如果檢測和診斷也能同步跟上，阿伐替尼這一精準高效的靶向藥就能惠及更多患者。

參考資料：

1.Chen A T, Ren X Y, Chen W. Systemic mastocytosis with flushing and hypotension: A case report and literature review[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2021, 21(4): 1-7.

2.Arber D A, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.

3.Cohen S S, Skovbo S, Vestergaard H, et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark[J]. British Journal of Haematology, 2014, 166(4): 521-528.

4.Schwaab J, do O Hartmann N C, Naumann N, et al. Importance of adequate diagnostic workup for correct diagnosis of advanced systemic mastocytosis[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2020, 8(9): 3121-3127. e1.

5.Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2021 Update on diagnosis, risk stratification and management[J]. American Journal of Hematology, 2021, 96(4): 508-525.

6.Lim K H, Tefferi A, Lasho T L, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors[J]. Blood, 2009, 113(23): 5727-5736.

7.Kristensen T, Vestergaard H, M?ller M B. Improved detection of the KIT D816V mutation in patients with systemic mastocytosis using a quantitative and highly sensitive real-time qPCR assay[J]. The Journal of Molecular Diagnostics, 2011, 13(2): 180-188.

8.Zappulla J P, Dubreuil P, Desbois S, et al. Mastocytosis in mice expressing human Kit receptor with the activating Asp816Val mutation[J]. The Journal of Experimental Medicine, 2005, 202(12): 1635-1641.

9.Pardanani A, Lasho T, Elala Y, et al. Next‐generation sequencing in systemic mastocytosis: derivation of a mutation‐augmented clinical prognostic model for survival[J]. American Journal of Hematology, 2016, 91(9): 888-893.