阿伐替尼（Avapritinib，泰吉華 ）是Blueprint Medicines研發(fā)的一款強(qiáng)力、高特異性KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑，主要通過與激酶的活性構(gòu)象結(jié)合，抑制其活性，阻止癌細(xì)胞生長。

2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)，獲得了包括阿泊替尼在內(nèi)的多款藥物在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

在中國，阿伐替尼的上市申請于2020年4月29日獲CDE受理，并被納入優(yōu)先審評(píng)，2021年3月30日正式獲批。

GIST是一種胃腸道間葉源性腫瘤，多見于胃和小腸，主要是由酪氨酸激酶受體（KIT）和血小板衍生生長因子受體（PDGFRα）突變所致。大約80%的GIST存在KIT突變；大約8%的GIST存在PDGFRA D842V突變。在我國，GIST預(yù)期發(fā)病率約為1-1.5/10萬人口，每年約有1.4-2.1萬新診斷患者。

來源：基石藥業(yè)

目前，晚期GIST治療方案主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但已批準(zhǔn)的TKI藥物對(duì)攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST患者療效甚微。

此前，阿伐替尼于2020年1月9日首次獲FDA批準(zhǔn)上市，曾獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定、快速通道資格、孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格。阿伐替尼是全球首個(gè)獲批治療具有特定基因組特征GIST患者的精準(zhǔn)療法。

阿伐替尼在FDA和中國獲批的適應(yīng)癥均為：治療攜帶PDGFRA基因18號(hào)外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。

GIST相關(guān)藥品研發(fā)進(jìn)度

核心專利：原研公司Blueprint Medicines已針對(duì)阿伐替尼在中國申請了化合物專利、已授權(quán)（授權(quán)公告日2019-04-12，預(yù)計(jì)專利屆滿日2034-10-15），該專利保護(hù)了阿伐替尼具體化合物結(jié)構(gòu)、在治療胃腸道間質(zhì)瘤和肥大細(xì)胞增多癥藥物的應(yīng)用；該專利也在美國、日本、歐洲、WIPO等其他35個(gè)國家或組織申請了同族專利，并且該化合物專利還申請了分案。

外圍專利：專利類型為晶型、衍生物、醫(yī)藥用途；其中，衍生物專利要求保護(hù)阿伐替尼的衍生物，結(jié)構(gòu)與阿伐替尼區(qū)別特征為吡唑1位取代基不同；晶型專利要求保護(hù)游離堿的晶型A、C、O、甲苯磺酸鹽的晶型T、酒石酸鹽的晶型Tr、鹽酸鹽的晶型H及阿伐替尼的制備方法。

2020年發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上的多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增/擴(kuò)展性的I期研究（NAVIGATOR）結(jié)果顯示，中位隨訪15.9個(gè)月時(shí)，阿伐替尼治療56例攜帶PDGFRA D842V 突變型 GIST 患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到88%，其中有5例（9％）完全緩解和44例（79％）部分緩解。

此外，12 個(gè)月持續(xù)緩解率為 70% ，12 個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率為 81%，24個(gè)月總生存（OS）率為 81%。

安全性方面，阿伐替尼總體耐受性良好。最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為惡心、疲乏、腹瀉、眶周水腫、貧血、食欲減退、嘔吐和記憶力減退。40%的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，大多數(shù)報(bào)告的事件為1級(jí)。

2020年CSCO大會(huì)上披露了阿伐替尼在中國人群的開放標(biāo)簽、多中心I/II期橋接研究初步結(jié)果。截止2020年3月31日，共計(jì)50例中國患者納入安全性評(píng)估，8例攜帶D842V突變的患者以及23例4L+患者的療效可評(píng)估。

在300mg每日一次的劑量下，8例攜帶PDGFRAD842V突變的患者中，所有患者靶病灶均有縮小，5例部分緩解（PR），3例疾病穩(wěn)定（SD），研究者評(píng)估的ORR為62.5%。阿泊替尼在至少接受過3線既往治療的（4L+）GIST患者中也顯示出一定的療效，研究者評(píng)估的ORR為26.1%。阿泊替尼總體安全性和耐受性良好，與全球研究結(jié)果一致。

近日，《歐洲癌癥雜志》發(fā)表了NAVIGATOR研究的更新數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間27.6個(gè)月時(shí)，56例攜帶PDGFRA D842V突變型GIST患者的ORR為91%。

阿伐替尼的研發(fā)道路并非一帆風(fēng)順。2020年4月，基石藥業(yè)公布阿伐替尼對(duì)比瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性GIST的前瞻性國際多中心III期研究（VOYAGER）頂線結(jié)果，中位PFS分別為4.2個(gè)月和5.6個(gè)月，未達(dá)到主要終點(diǎn)。

此外，阿伐替尼也被開發(fā)用于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的治療。

2020年首版《CSCO胃腸間質(zhì)瘤診療指南》中，根據(jù)基因分型精準(zhǔn)推薦轉(zhuǎn)移性GIST一線治療。對(duì)于攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的患者，Ⅱ級(jí)推薦阿伐替尼（2A類證據(jù)）；對(duì)于PDGFRA外顯子18非D842V突變者，Ⅲ級(jí)推薦阿伐替尼（3類證據(jù)）。

此外，阿伐替尼也被納入作為轉(zhuǎn)移性GIST三線治療失敗后的II級(jí)推薦（2A類證據(jù)）。

在NCCN發(fā)布的2021年第1版胃腸道間質(zhì)瘤指南中，除PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）一線治療、既往治療失敗后的可選治療之外，阿伐替尼還被推薦用于PDGFRA 外顯子18突變（包括D842V突變）、對(duì)伊馬替尼不敏感患者的新輔助治療。