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胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），是一種由基因組驅(qū)動的罕見胃腸道肉瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的 0.1％～3％，發(fā)病率為 1～1.5/10萬。GIST的病因尚不清楚，沒有已知的導(dǎo)致GIST的生活方式因素（例如飲食或吸煙），分子機制是KIT或PDGFRA基因激活突變所致。1 在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）里面，基因突變可以“打開”（ON）體內(nèi)一種叫做酪氨酸激酶的蛋白質(zhì)，突變的酪氨酸激酶就像一個電燈開關(guān)，卡在了“ON”的位置，它發(fā)出的信號能使癌細胞不受控制地生存和擴散。 ▲ GIST發(fā)生的“開關(guān)” GIST最常見的兩種突變基因為 KIT 和 PDGFRA，突變可產(chǎn)生與GIST生長有關(guān)的異常蛋白。據(jù)統(tǒng)計，70%~80％的GIST屬于KIT基因突變激活（Exon 9/11/13/17），5％~10%的GIST屬于PDGFRA基因突變激活（Exon 12/18），還有10%~15%的GIST為KIT及PDGFRA基因未突變的野生型。2 所以，臨床醫(yī)生可以建議GIST患者進行KIT及PDGFRA的基因檢測（KIT突變型/PDGFRA突變型/野生型），以便選擇合適的治療方法。 ▲ GIST最常見的基因突變類型 目前治療 GIST 的最佳治療藥物自然是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），TKIs是一種靶向藥物，他們發(fā)現(xiàn)并瞄準“攻擊”一種叫做酪氨酸激酶的蛋白質(zhì)。 過去20年，F(xiàn)DA共批準了四款針對GIST的靶向藥物，分別是一線的伊馬替尼（imatinib，2002年），二線的舒尼替尼（sunitinib，2006年），三線的瑞戈非尼（regorafenib，2013年）及針對PDGFRA 18外顯子突變（包括D842V突變）的 avapritinib（2020年）。3 我們知道腫瘤細胞的基因組是不穩(wěn)定的，基因是可以持續(xù)突變的，也就是說，隨著靶向治療時間的推移，GIST患者可能會出現(xiàn)新的不同突變，進而產(chǎn)生耐藥并導(dǎo)致疾病的進展。但是，當前獲批的靶向藥物均無法抑制引起耐藥或疾病進展的全部原發(fā)性（少數(shù)）和繼發(fā)性（超過半數(shù)）突變，也就是說GIST患者三線治療耐藥后將面臨無藥可醫(yī)的困境。 ▲ GIST一、二、三線治療耐藥后，四線？ 2020年5月15日，Blueprint Medicines 正式宣布其 Avapritinib 四線用于治療GIST患者的申請已被FDA拒絕。4 ▲ Avapritinib四線治療GIST已被FDA拒絕 是不是， GIST患者三線治療耐藥后， 徹底無藥可醫(yī)了？ 徹底沒有希望了？ No！ 2020年5月15日，F(xiàn)DA批準 QINLOCK（Ripretinib）用于治療先前接受過三種或以上多種激酶抑制劑（包括伊馬替尼）治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者。Ripretinib也是GIST史上首個獲批的四線治療藥物，為窮盡現(xiàn)有療法的患者提供了一種新的治療選擇。3 ▲ FDA批準首個GIST四線靶向治療藥物 INVICTUS研究的結(jié)果   關(guān)于 Ripretinib Ripretinib（QINLOCK），是美國Deciphera公司開發(fā)的一種與以往不同的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，是一種廣譜KIT和PDGFRA抑制劑，可強效抑制廣譜的KIT和PDGFRA激酶不同突變形式，包括野生型，原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥突變。5 ▲ Ripretinib的作用機制 我們?nèi)绻袵IST中的酪氨酸激酶蛋白比喻成我們家中的插排（電源板），那么插排的每個插口就是酪氨酸激酶上可能發(fā)生的突變位點（比如KIT及PDGFRA基因突變），當其中一個位點發(fā)生突變時，它就像一個插著插頭的插座，進而為GIST癌細胞的生長和擴散提供了動力。 Ripretinib通過與GIST中酪氨酸激酶的2個插口，即KIT和PDGFRA區(qū)域的結(jié)合，限制了激酶的活性，進而控制GIST癌細胞的生長和擴散。由于突變可以發(fā)生在不同的插口位置，鎖定KIT和PDGFRA 2個插口區(qū)域有助于鎖定一系列突變。 ▲ Ripretinib的作用原理 Ripretinib等使用時需要基因檢測嗎？ 截至目前，F(xiàn)DA共批準 5款 胃腸道間質(zhì)瘤的靶向藥物，分別為： 1，一線 伊馬替尼（imatinib，2002年） 使用前，需要基因檢測嗎？ 需要，檢測KIT（CD117）和PDGFRA基因，其中PDGFRA基因D842V突變可以導(dǎo)致耐藥（用于 KIT 陽性胃腸間質(zhì)瘤手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風險的成人患者的輔助治療；用于（KIT 陽性）不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃腸間質(zhì)瘤成人患者 6）。 2，二線 舒尼替尼（sunitinib，2006年） 使用前，需要基因檢測嗎？ 不需要（用于伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤患者 7）。 3，三線 瑞戈非尼（regorafenib，2013年） 使用前，需要基因檢測嗎？ 不需要（用于既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤患者 8）。
▲ GIST靶向藥是否需要基因檢測 9 4，PDGFRA ex18突變 avapritinib（2020年1月） 使用前，需要基因檢測嗎？ 需要，檢測 PDGFRA基因外顯子18突變（用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的成人患者 10）。 5，四線 ripretinib（2020年5月） 使用前，需要基因檢測嗎？ 可檢測，可不檢測（用于治療先前接受過≥3種激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤成年患者 11）。 什么意思呢？簡單來說就是，GIST患者做了基因檢測，不管是什么基因突變 或 GIST患者沒有做基因檢測，不知道什么基因突變（甚至是野生型），只要先前接受過≥3種激酶抑制劑治療的，就可以使用 Ripretinib 進行治療。所以使用 Ripretinib 時，可做基因檢測也可不做基因檢測。
▲ Ripretinib適用群體 那么， 綜合來看， GIST是否需要進行基因檢測呢？  需要； 一方面起到明確診斷的作用，另一方面起到指導(dǎo)治療的作用。 ① 明確診斷：對疑難病例（組織學(xué)符合GIST，但CD117）應(yīng)進行KIT和PDGFRA的突變檢測，以明確GIST的診斷。12,13
參考資料： 1. 周巖冰. 胃腸道間質(zhì)瘤的診斷與治療現(xiàn)狀.中華普通外科雜志.2017;32(7):549-552. 2. QINLOCK Treatment Brochure 3.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-fourth-line-treatment-advanced-gastrointestinal-stromal-tumors 4.http://ir./news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-receives-complete-response-letter-fda 5. Ripretinib drug lable 6. imatinib drug lable 7. sunitinib drug lable 8. regorafenib drug lable 9. 新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2019 年版） 10. avapritinib drug lable 11. ripretinib drug lable 12. 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2017年版） 13. 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識（2019年版） |
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