胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的起源于間葉組織的腫瘤，具有惡性或潛在惡性。目前認(rèn)為，GIST的發(fā)病與c-kit或血小板源性生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA)等基因突變密切相關(guān)。大部分GIST為散發(fā)病例，少數(shù)患者可有家族史。為提高對家族性GIST這一罕見疾病的了解與重視，現(xiàn)就其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后等作一綜述。

GIST的年發(fā)病率約為1/10萬，占全部消化道腫瘤的1%～3%。GIST發(fā)病無明顯性別差異，可發(fā)生于任意年齡段，但多發(fā)于50歲以上人群，中位發(fā)病年齡為65歲。家族性GIST是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率不到GIST總病例數(shù)的5%，而中位發(fā)病年齡(40～50歲)遠(yuǎn)低于散發(fā)病例。

一般認(rèn)為GIST起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞Cajal細(xì)胞(insterstitial cell of cajal，ICC)，大多數(shù)(75%～80%)存在原癌基因c-kit突變，以11號外顯子最常見(約占60%)，其次為9號外顯子(10%～15%)，13、17號外顯子較少見(2%)；突變方式有缺失、點(diǎn)突變、重復(fù)、插入等。其發(fā)生機(jī)制可能為ICC中c-kit基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)活化，從而引起細(xì)胞增殖、分化失控，形成腫瘤。部分無c-kit基因突變的GIST患者(約占10%)存在PDGFRA基因突變，主要發(fā)生于18號外顯子，12、14號外顯子較少見。其發(fā)生機(jī)制可能為PDGFRA與相應(yīng)配體血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)結(jié)合后可使酪氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡，當(dāng)其發(fā)生突變時，有可能使上述通路失控而形成腫瘤。大多數(shù)家族性GIST存在c-kit胚系突變，而最常見的亦為11號外顯子，其次為8、13、17號等外顯子。而PDGFRA基因突變則多發(fā)生于12、14、18號外顯子。由于c-kit與PDGFRA基因均位于人常染色體4-q12-13且二者相鄰，故一般認(rèn)為同一患者體內(nèi)不可能同時存在上述2種突變，而這2種突變均未發(fā)生者稱為野生型GIST。有研究指出，野生型GIST中可能存在琥珀酸脫氫酶復(fù)合體亞基(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit，SDH)A/B/C/D、原癌基因B-Raf(protooncogene B-Raf，BRAF)或神經(jīng)纖維瘤蛋白1(neurofibromin 1，NF-1)等基因的突變。而在家族性GIST病例中也不乏SDH或NF-1基因突變的報道。

NF-1基因位于常染色體17q11.2，其突變導(dǎo)致不能產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白為Ras激酶的負(fù)向調(diào)控因子，其功能缺失導(dǎo)致Ras下游信號通路[包括MAPK信號通路和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路等]異常激活。這些信號通路在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中有一定作用，包括神經(jīng)纖維瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、GIST、嗜鉻細(xì)胞瘤和乳腺癌等。

SDH復(fù)合物位于線粒體內(nèi)膜，由A、B、C、D 4個亞基組成，通過催化琥珀酸至延胡索酸的氧化脫氫反應(yīng)參與三羧酸循環(huán)。SDH復(fù)合物任何亞基的突變都可能導(dǎo)致整個復(fù)合物和SDHB蛋白降解時不穩(wěn)定。而SDH缺陷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)琥珀酸積聚，從而抑制雙加氧酶家族[包括脯氨酰羥化酶(propyl-hydroxylases，PH)、包含JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶(JmjC domain-containing histone demethylase，KDM)、10-11易位酶家族(ten-eleven translocation family of enzyme，TET)等]。PH的抑制導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1A穩(wěn)定表達(dá)，后者可以誘導(dǎo)構(gòu)成性假性缺氧信號(constitutive pseudohypoxic signaling)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及隨后幾種原癌基因表達(dá)的上調(diào)。TET和KDM的抑制則可分別導(dǎo)致DNA和組蛋白的超甲基化。SDH缺陷型GIST可以由4種亞基中任意一種突變或表觀遺傳(SDHC啟動子甲基化)的改變而引起。

GIST的臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位、腫瘤大小等不同而千差萬別。早期GIST的直徑較小(<2cm)，一般無特異性臨床表現(xiàn)。隨著腫瘤增大，患者可出現(xiàn)腹痛、腹脹、早飽、腹部包塊等臨床表現(xiàn)。當(dāng)腫瘤生長導(dǎo)致腸黏膜出現(xiàn)潰瘍、出血時，可能出現(xiàn)糞便隱血陽性、黑便、嘔血、貧血等癥狀；當(dāng)腫瘤破裂時，甚至可能出現(xiàn)急性消化道大出血，也有可能因梗阻、扭轉(zhuǎn)或穿孔表現(xiàn)為急腹癥。有器官轉(zhuǎn)移者可出現(xiàn)相應(yīng)器官癥狀。

家族性GIST區(qū)別于散發(fā)型GIST最主要的特征為多發(fā)的GIST。顧名思義，其可發(fā)生于胃腸道多個不同部位。另外，家族性GIST還有多種伴隨表現(xiàn)，且因突變胚系的不同可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。

c-kit胚系突變的臨床表現(xiàn)主要有：①胃腸道動力紊亂。一般認(rèn)為與ICC異常增生有關(guān)。c-kit基因的激活及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以維持ICC的正常結(jié)構(gòu)和功能，故c-kit胚系突變患者可出現(xiàn)ICC的異常增生。而ICC是胃腸道的'起搏細(xì)胞'，所以ICC異常增生可以引起胃腸道動力學(xué)紊亂，具體可以表現(xiàn)為吞咽困難、腸道憩室形成，甚至憩室穿孔；②皮膚色素沉著。發(fā)生于會陰部，也可彌漫性分布于手、肘、膝等部位。部分家族性GIST患者還可表現(xiàn)為色素痣，多發(fā)生于面頰、頸部或胸背部；③多發(fā)的非GIST腫瘤。此型GIST的組織學(xué)類型主要為梭形細(xì)胞型。

PDGFRA胚系突變的臨床表現(xiàn)主要有：炎性纖維性息肉、胃腸道脂肪瘤，少數(shù)病例可出現(xiàn)巨手(large hand)癥狀。此型GIST無彌漫性ICC異常增生，組織學(xué)類型主要為上皮細(xì)胞型。

NF-1相關(guān)的胚系突變的臨床表現(xiàn)主要有：神經(jīng)纖維瘤、牛奶咖啡斑、腋部或腹股溝色素沉著、副神經(jīng)節(jié)瘤、彌漫ICC增生和(或)胃腸道動力障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。此型GIST最常見的發(fā)生部位是小腸，組織學(xué)類型主要為梭形細(xì)胞型。

與SDH缺陷相關(guān)的GIST主要有2種典型且獨(dú)特的綜合征，即Carney三聯(lián)征和Carney-Stratakis綜合征(Carney-Stratakis syndrome，CSS)。一般認(rèn)為Carney三聯(lián)征是一種非遺傳性疾病，其發(fā)病與SDHC啟動子甲基化有關(guān)，表現(xiàn)為副神經(jīng)節(jié)瘤、肺軟骨瘤、腎上腺皮質(zhì)腺瘤。CSS是一種常染色體顯性遺傳病，為不完全外顯性。CSS發(fā)病與SDHB、SDHC或SDHD突變失活有關(guān)，分為患有GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤的完全性CSS和僅有GIST的不完全性CSS，后者有可能發(fā)展為完全性CSS。CSS患者通常具有胃部多發(fā)性GIST。SDH缺陷型GIST的組織學(xué)類型主要為上皮細(xì)胞型。目前，文獻(xiàn)報道認(rèn)為SDH缺陷型GIST的腫瘤生物學(xué)行為多呈惰性，但常伴有反常的較早的轉(zhuǎn)移及多病灶生長。此外，垂體腺瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤也被認(rèn)為與SDH亞基突變有關(guān)。

家族性GIST是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其診斷主要依賴于病理診斷和基因檢測。臨床上，對于經(jīng)影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、手術(shù)證實(shí)有多發(fā)GIST的患者應(yīng)予以重視，注意詢問其病史尤其是家族史，并進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查。相應(yīng)的胃腸道癥狀和皮膚色素沉著、牛奶咖啡斑等體征都有助于家族性GIST的診斷。另外，免疫組織化學(xué)檢測到SDHB基因表達(dá)缺陷可以診斷為SDH基因缺陷型GIST，對于該類患者，血和(或)尿兒茶酚胺也有助于檢出可能合并的副神經(jīng)節(jié)瘤。若患者病理檢查提示為GIST，同時外周血基因檢測出與病變標(biāo)本相同的基因突變，即可確診家族性GIST。

對于家族性GIST還應(yīng)注意疾病的篩查。對于有典型臨床表現(xiàn)的患者，應(yīng)進(jìn)行特定基因的檢測，一旦檢測出c-kit、PDGFRA或SDH基因的突變，應(yīng)對其一級親屬進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測。對于檢測出有胚系突變的患者親屬，應(yīng)定期進(jìn)行內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查，必要時進(jìn)行活組織檢查，以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

目前手術(shù)仍是GIST主要的治療手段，適用于局限型或潛在可切除GIST患者和局部進(jìn)展期不可切除予伊馬替尼治療后獲得切除機(jī)會的患者。GIST對放射治療和化學(xué)治療不敏感，但由于其發(fā)病機(jī)制是基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶活化，故酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可有良好的療效。其機(jī)制為通過競爭性抑制ATP的結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，中斷下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制細(xì)胞增殖。

與c-kit、PDGFRA或NF-1基因突變的散發(fā)型GIST不同，對于有這些基因突變的家族性GIST，并沒有特殊的外科手術(shù)的推薦。而對于SDH基因缺陷的GIST，由于其早期轉(zhuǎn)移和惰性生長的臨床特性，手術(shù)的獲益也十分有限，往往不推薦擴(kuò)大或重復(fù)性手術(shù)，僅在出現(xiàn)梗阻或胃腸道出血等急腹癥時才考慮姑息性手術(shù)。c-kit或PDGFRA胚系突變的GIST患者使用伊馬替尼治療往往也能取得明顯效果。對于NF-1基因突變的GIST患者，尚無研究報道伊馬替尼對其有效，但有報道稱舒尼替尼治療有效。目前美國國立衛(wèi)生研究院正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，旨在通過絲裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MAP2K，又稱MEK或MAPKK)抑制劑靶向治療NF-1基因突變相關(guān)GIST。此外，SDH缺陷型GIST對伊馬替尼治療不敏感，但一項(xiàng)來自意大利的研究表明，對伊馬替尼治療后的SDHA突變型GIST患者應(yīng)用舒尼替尼二線治療，總生存期可顯著延長。然而，目前尚無相關(guān)證據(jù)證明SDH基因突變相關(guān)的家族性GIST患者與散發(fā)型GIST患者在輔助/新輔助治療方面有不同的治療方法。

GIST患者的預(yù)后與腫瘤危險度分級、初診時有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、首次手術(shù)切除是否完整、是否接受伊馬替尼靶向治療等因素有關(guān)，而與患者年齡、性別、腫瘤生長方式、手術(shù)方式無明顯相關(guān)性。就基因型而言，c-kit或PDGFTRA基因突變相關(guān)GIST患者預(yù)后較好，而SDH缺陷型GIST患者的死亡風(fēng)險相對較高。對于NF-1基因突變相關(guān)GIST患者的預(yù)后存在較大爭議，這可能與腫瘤的大小、核分裂象有關(guān)。

來源：消化科空間