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神經(jīng)腫瘤是顱內(nèi)常見病，主要包括神經(jīng)上皮腫瘤、腦膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤及淋巴瘤等。自279期開始刊發(fā)神經(jīng)腫瘤系列，與同道共享，歡迎大家批評指正和交流討論。病例介紹
患者男，20歲，因“多飲多尿2年余，加重半年”于2019年7月22日入院。
患者2年余前無明顯誘因下出現(xiàn)多飲多尿，尿量不詳，無明顯頭痛頭暈、惡心嘔吐，無發(fā)熱消瘦乏力，無肢體水腫等，起初未予重視就診。最近半年癥狀明顯加重，到當?shù)蒯t(yī)院就診，懷疑為“垂體性尿崩癥”，行頭顱MR增強檢查，提示鞍上區(qū)占位伴腦內(nèi)多發(fā)強化灶，考慮生殖細胞瘤伴腦內(nèi)腦脊液播散，淋巴瘤待排。為求進一步診治轉(zhuǎn)來浙大二院。入院查體：神志清，精神可，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢肌力V級，肌張力不高，病理征陰性。復(fù)查增強頭顱MRI，提示兩側(cè)腦室旁、鞍上池區(qū)、松果體區(qū)、左側(cè)額葉、右側(cè)枕葉、兩側(cè)顳葉、橋腦、兩側(cè)小腦半球、延髓左腹側(cè)，見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀、團片狀異常信號，增強后呈結(jié)節(jié)樣、串珠樣明顯強化影（圖1）。
實驗室檢查：血液及腦脊液HCG、CEA、AFP等均在正常范圍。術(shù)前科室討論：患者癥狀明顯，顱內(nèi)多發(fā)病灶手術(shù)切除風(fēng)險較大，以明確病灶性質(zhì)為主，建議行立體定向活檢術(shù)。遂于2019年7月26日行“導(dǎo)航立體定向下右側(cè)腦室旁基底節(jié)區(qū)病灶穿刺活檢術(shù)”。手術(shù)經(jīng)過順利，術(shù)后無新發(fā)神經(jīng)功能障礙。術(shù)后病理回報：腦組織中見大量組織樣細胞，考慮組織細胞起源腫瘤（圖2）。
免疫組化結(jié)果：CD68+，CD20小簇+，CD79a小部分+，S-100+，CD138個別+，P53小部分+，Ki-67（5-10%），NF極少軸突片段+，Olig2極少+，PAX5局灶少量淋巴細胞+，CK（AE1/AE3）-，SALL4-，CD117-，Oct3/4-，MUM1-，SV40-。因病理性質(zhì)難以確定，建議UCLA會診。
圖2. 病理切片鏡下形態(tài)。
美國UCLA病理會診，考慮富于巨噬細胞的病變，顯示破壞性而不是脫髓鞘?？梢娋衷盍馨图毎?，盡管是少數(shù)。未見病毒包涵體。免疫組化SV40-，提示進行性多灶性白質(zhì)腦病可能性小。未見具有診斷性的膠質(zhì)瘤、生殖細胞腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。最終病理診斷也未有定論。
外院病理科會診：大量炎性細胞滲出，伴有泡沫細胞形成，傾向炎性反應(yīng)性改變。免疫組化結(jié)果：GFAP+，Ki-67少量+，MBP+，CD1a-，CD20-，CD3-，CD68/kpl-，S-100-。
由于病理結(jié)果最終不明，此后一直予隨訪觀察，定期復(fù)查頭顱增強MRI。
2020年5月，MRI提示病灶增大，尤其是左顳內(nèi)側(cè)病灶更為明顯（圖3）。進一步PET-CT檢查，提示顱內(nèi)多發(fā)局灶FDG代謝異常升高（片子遺失）。
圖3. 第2次手術(shù)前頭顱MR增強影像。
因病灶增大，2020年10月，患者去復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院再次開顱手術(shù)，取左側(cè)顳葉大塊病灶送病理檢查。
術(shù)后病理診斷：考慮非朗格漢斯組織細胞增生性病變，但未給出具體亞型。免疫組化結(jié)果：KP-1+，CD163+，Ki76（6%+），CD20少+，CD3少+，CD23個別+，GFAP（腦組織）+，Olig2（腦組織）+，ATRX+，CD34（血管）+，INI1+，Syn（腦組織）+，SMA（血管）+，CD56（腦組織）+，CD1a-，S100-，CD138-，Kappa(-/+)-，λ-，ALK-，IDH1-，P53-，Neun-，EMA-，H3K27M-，CK-，PLAP-，OCT-4-，CD117-，Des-，SOX-10-，HMB45-，TTF-1-，分子檢測：BRAF V600E野生型。
外院再次病理會診，診斷組織細胞增生性病變。免疫組化結(jié)果：H120-CD68/kpl+，PGM1+，CD163+，S-100-，ALK1A4-，langerin（CD207）-。
鑒于以上病理診斷，患者在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院采用VP方案化療，隨訪觀察中。
討論
臨床上顱內(nèi)多發(fā)病灶的疾病并不少見，需要鑒別的疾病種類也非常多，包括腫瘤性（膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤、生殖細胞瘤等）、感染性（真菌感染、寄生蟲、結(jié)核）、脫髓鞘病變、中樞系統(tǒng)血管炎、線粒體腦病、放射性腦病、結(jié)節(jié)病等等，有些類型要得到明確診斷及治療有一定困難。“浙二神外周刊”公眾號（第109期——顱內(nèi)多發(fā)病變之多發(fā)性硬化一例）曾對顱內(nèi)多發(fā)占位性病變的鑒別診斷進行了詳細的描述。本例顱內(nèi)多發(fā)占位，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，經(jīng)歷2次手術(shù)，多家知名醫(yī)院的病理科會診，最后病理診斷為非朗格漢斯組織細胞增生癥。
顱內(nèi)非朗格漢斯組織細胞增生癥極為罕見，只存在于個案報道。該疾病屬于組織細胞增生性病變，是以組織細胞（單核-巨噬細胞）異常增生為特征的一組疾病。分為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）、非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（NLCH）以及惡性組織細胞增生癥。LCH起源于樹突狀細胞，好發(fā)于淋巴造血系統(tǒng)，常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，曾被稱作組織細胞增生癥X和嗜酸性肉芽腫等。目前LCH通過免疫組織化學(xué)病理性LC特異性標志CD1a+和／或CD207+（Langerin）確診。活檢是診斷LCH的必要條件，此外需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和免疫組化的輔助診斷。LCH疾病性質(zhì)一直不明，起初被認為是一種炎性反應(yīng)疾病，1994年LCH細胞克隆性擴增的首次報道將該病的理解從反應(yīng)性趨向于腫瘤性，直至2010年在高危患者的髓系前體細胞CD34+干細胞中發(fā)現(xiàn)鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變，將其歸結(jié)為一種腫瘤性疾病。在2016年修訂的組織細胞分類中將LCH定義為炎性髓系腫瘤。治療方案包括手術(shù)、放療、化療或各療法的聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示，甲潑尼龍聯(lián)合長春新堿可作為多系統(tǒng)病變的一線治療方案，除此之外報道的化療藥物還有阿糖胞苷、氯法拉濱、克拉屈濱、依托泊苷等，目前治療方案尚無統(tǒng)一標準。近年來，應(yīng)用針對BRAF基因突變的抑制劑，對LCH進行靶向治療也取得滿意效果。NLCH與LCH不同，并不起源于樹突狀朗格漢斯細胞，而是一組巨噬細胞增生性病變。是具有巨噬細胞分化特性的細胞的良性增殖性疾病。分為皮膚損害為主、皮膚和多系統(tǒng)受累、原發(fā)性皮膚外組織受累3種主要類型，包括羅塞-道夫曼?。≧osai-Dorfman disease, RDD）、歐迪海姆-奇斯特?。‥rdheim-Chester disease, ECD）、幼年性黃色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma, JXG）、成人黃色肉芽腫（adult xanthogranuloma, AXG）以及播散性黃色瘤（xanthoma disseminatum, XD）等。RDD，ECD，JXG是其中相對常見的NLCH，有文獻總結(jié)其臨床特點及影像學(xué)特征見表1。其診斷和鑒別診斷幾乎完全依靠病理學(xué)檢查。治療上，目前沒有統(tǒng)一方案，有的患者具有自愈傾向，有些患者預(yù)后較差。術(shù)后結(jié)合放療及以長春新堿和糖皮質(zhì)激素為主的化學(xué)治療方法，有些患者病情能緩解、穩(wěn)定甚至痊愈。表1. RDD , ECD , JXG臨床特點及影像學(xué)特征
各種NLCH之間、NLCH與LCH之間，臨床、影像學(xué)以及病理雖理論上各有不同，但均來源于組織細胞，不同類型的免疫學(xué)表型特征也較復(fù)雜，有文獻總結(jié)見表2。故在實際診斷工作中，其細胞特征、免疫組化可出現(xiàn)重疊效應(yīng)，有時可能需要反復(fù)的活檢或手術(shù)才能明確。另外，NLCH（如ECD和XG）和LCH在同一患者可同時或依次發(fā)生。其病理生理尚有待于更深入的研究。表2. 不同類型組織細胞增生癥性病變的免疫學(xué)表型特征
對于顱內(nèi)多發(fā)性病變，需要結(jié)合病史、體檢、檢查化驗等，必要時得到病理組織確診，再根據(jù)病理學(xué)診斷采取相對應(yīng)的治療。由于顱內(nèi)多發(fā)性病變需要鑒別的疾病種類非常多，有些類型得到明確診斷及治療有一定困難，需要繼續(xù)積累更多臨床資料，以提高診療效果。本例患者經(jīng)歷2次手術(shù)，多家知名醫(yī)院的病理科會診，最后病理診斷考慮為非朗格漢斯組織細胞增生癥。由于非朗格漢斯組織細胞增生癥也細分很多類型，診斷過程比較復(fù)雜，目前也沒有統(tǒng)一的治療方案，故總結(jié)了此病例的臨床資料。關(guān)于該患者的診治，也請同行提供更多寶貴意見。往期回顧
[1] 劉玲春, 樸月善, 盧德宏. 幾種常見的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥[J]. 中華內(nèi)科雜志,2015,54(12):1057-1059. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.12.017.[2] 于士柱. 組織細胞增生性病變病理學(xué)特點與鑒別要點[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2015,15(4):256-262. DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2015.04.002.[3] 范枝俏, 潘耀柱, 劉萍, 等. 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的研究進展[J]. 中國實驗血液學(xué)雜志,2020,28(1):354-358. DOI:10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2020.01.060.[4] 陸坤娥, 蔡綏勍. 朗格漢斯細胞組織細胞增生癥4例誤診分析并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志,2020,34(8):964-968. DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.201909130.[5] 彭岸雄, 劉正豪, 鄭眉光, 等. 顱腦朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的臨床分型與治療分析[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2020,19(7):706-710. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20191104-00642.[6] Silveira LN, de Souza Queiroz L, Reis F. Non-Langerhans cell histiocytosis[J]. Acta Neurol Belg, 2016 Dec;116(4):687-689. doi: 10.1007/s13760-015-0588-8. Epub 2016 Jan 6.[7] Classen CF, Minkov M, Lehrnbecher T. The Non-Langerhans Cell Histiocytoses (Rare Histiocytoses) - Clinical Aspects and Therapeutic Approaches[J]. Klin Padiatr, 2016 Nov;228(6-07):294-306. doi: 10.1055/s-0042-109713. Epub 2016 Nov 15.[8] Kobayashi M, Tojo A.Langerhans cell histiocytosis in adults: Advances in pathophysiology and treatment.Cancer Sci. 2018 Dec;109(12):3707-3713. doi: 10.1111/cas.13817. Epub 2018 Oct 30.sis[9] Abla O, Rollins B, Ladisch S. Langerhans cell histiocytosis: progress and controversies[J]. Br J Haematol, 2019 Dec;187(5):559-562. doi: 10.1111/bjh.16099. Epub 2019 Jul 15.[10] Nakamine H, Yamakawa M, Yoshino T, et al. Langerhans Cell Histiocytosis and Langerhans Cell Sarcoma: Current Understanding and Differential Diagnosis[J]. J Clin Exp Hematop, 2016;56(2):109-118. doi: 10.3960/jslrt.56.109.[11] Janku F, Diamond EL, Goodman AM, et al. Molecular Profiling of Tumor Tissue and Plasma Cell-Free DNA from Patients with Non-Langerhans Cell Histiocytosis[J]. Mol Cancer Ther, 2019 Jun;18(6):1149-1157. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1244. Epub 2019 Apr 23.
（本文由浙二神外周刊原創(chuàng)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院周珂人主治醫(yī)師整理，徐錦芳副主任醫(yī)師審校，張建民主任終審）
