朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(Langerhans'cell histiocytosis' LCH)是一組少見且病因未明的組織細(xì)胞增生性疾病，以大量朗格漢斯組織細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和肉芽腫形成，導(dǎo)致器官功能障礙為特征。根據(jù)器官受累的范圍，LCH分為單個(gè)器官受累、多器官受累和多系統(tǒng)受累。現(xiàn)將2012年5月至2013年11月南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的2例LCH患者的臨床資料及轉(zhuǎn)歸報(bào)道如下，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

例1　女，25歲，因'發(fā)熱伴左下后胸壁痛3 d'于2012年5月2日入院?；颊? d前出現(xiàn)無誘因高熱，體溫最高39.5 ℃，伴畏寒及左下后胸部疼痛，胸部CT(圖1，圖2)示左側(cè)大量胸腔積液、右側(cè)少量胸腔積液，縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大明顯?；颊?006年曾行'胸腺瘤'手術(shù)，病理提示為朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥，2009年發(fā)現(xiàn)'甲狀腺功能減退'。體檢：體溫37.8 ℃，脈搏100次/min，呼吸25次/min，血壓106/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，意識(shí)清楚，雙側(cè)鎖骨及腋下可捫及腫大淋巴結(jié)，邊界清，無壓痛，左中下肺野叩診濁音，左中下肺呼吸音低，雙肺未聞及干、濕性啰音，心率100次/min，心律齊，未聞及雜音。入院后于B超定位下行左側(cè)胸穿置管引流，胸腔積液檢查示總蛋白51.3 g/L(60.0～80.0 g/L)，李凡他反應(yīng)陽性，乳酸脫氫酶53.0 U/L(50.0～240.0 U/L)，腺苷脫氨酶6.8 U/L(4.0～24.0 U/L)，胸腔積液涂片未找到腫瘤細(xì)胞，骨髓穿刺涂片未找到異型細(xì)胞，抗雙鏈DNA抗體68.0%，抗核抗體弱陽型，ENA陰性，PET–CT示兩側(cè)頸動(dòng)脈鞘旁、頸后三角區(qū)、鎖骨區(qū)、縱隔內(nèi)、兩肺門、兩側(cè)腋窩、降主動(dòng)脈右旁(T11平面)、脾血管區(qū)、后腹膜區(qū)腹主動(dòng)脈左旁、兩側(cè)髂血管旁、兩側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)性FDG代謝異常增高灶，左肺下葉胸膜下、左坐骨支FDG代謝增高灶，同時(shí)伴甲狀腺腫大伴彌漫性FDG代謝增高，骨骼髓腔彌漫性FDG代謝增高；5月12日行右側(cè)腋窩淋巴結(jié)活檢，送檢切片至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診，免疫組織化學(xué)結(jié)果示腫瘤細(xì)胞CD₁a(＋)，CD₂₀(–)，CD₃(–)，CD₇(–)，KP–1(＋)，朗格漢斯細(xì)胞特異性凝集素(＋)，PAX5(–)，S–100蛋白(＋)，結(jié)果支持LCH (圖3、圖4、圖5)。患者經(jīng)積極胸腔積液引流、抗感染及化痰等對(duì)癥治療后，癥狀改善，于2012年5月30日進(jìn)行第一療程化療，劑量分別為：長(zhǎng)春瑞濱40 mg(第1、8、15、22、29、36天)；地塞米松9 mg (第1～4周)第5周用量減半，第6周再次減半；阿糖胞苷50 mg 12 h/d，第1周及第4周。于8月24日更換CHOP–E方案化療，劑量分別為：CTX 800 mg，1 d；表柔比星80 mg，1 d；長(zhǎng)春瑞濱40 mg，1 d；潑尼松20 mg 3次/d，5 d；VP–16² 100 mg，第1～3天。與9月24日和10月24日再次給予相同劑量CHOP–E方案治療2個(gè)療程，11月21日復(fù)查胸部CT(圖6，圖7)示兩側(cè)胸腔積液基本消失，縱隔及肺門淋巴結(jié)明顯縮小，繼續(xù)定期隨訪。

圖1，2 左側(cè)大量胸腔積液、右側(cè)少量胸腔積液，縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大明顯

圖3 嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞呈卵圓形，見'咖啡豆'樣核　HE染色中倍放大

圖4CD₁a腫瘤細(xì)胞陽性　免疫組織化學(xué)

圖5 Langerin(＋)免疫組織化學(xué)　高倍放大

圖6，7 兩側(cè)胸腔積液基本消失，縱隔及肺門淋巴結(jié)明顯縮小

圖8 雙側(cè)胸腔內(nèi)可見氣體影，左側(cè)明顯，雙肺局部見薄壁空腔影，雙肺野呈網(wǎng)格狀改變，縱隔內(nèi)見多枚腫大淋巴結(jié)影，胸膜增厚

例2　男，34歲，因'胸痛、胸悶2 d'于2013年11月8日入院。患者2 d前無誘因出現(xiàn)胸痛，以右側(cè)明顯，伴有活動(dòng)后胸悶，有咳嗽，咳少許白痰，查全胸片示雙側(cè)氣胸，肺組織壓縮約50%、肺間質(zhì)性改變；胸部CT示雙側(cè)胸腔內(nèi)可見氣體影，以左側(cè)明顯，雙肺肺紋理增多，紊亂，肺野透亮度明顯減低，局部見薄壁空腔影，雙側(cè)肺野呈網(wǎng)格狀改變，縱隔內(nèi)見多枚腫大淋巴結(jié)影，雙側(cè)胸膜增厚(圖8)；2007年體檢發(fā)現(xiàn)'雙肺纖維化'改變，之后反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、胸悶氣急，爬2～3層樓出現(xiàn)上述癥狀，未予重視未進(jìn)一步診治。既往有長(zhǎng)期重度吸煙史及金屬粉塵接觸史。體檢：體溫36.5 ℃，脈搏99次/min，呼吸頻率26次/min，血壓126/96 mmHg；意識(shí)清楚，面部及頭部散在多發(fā)融合性皮脂腺瘤伴丘疹(圖9)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸廓飽滿，可見雙側(cè)胸壁陳舊性閉式引流管瘢痕，雙肺語顫減弱，叩診鼓音，雙肺聽診呼吸音低，雙下肺聞及Velcro啰音，未聞及哮鳴音。心率：99次/min，律齊，未聞及雜音。雙上肢端末梢甲下可見線狀、不規(guī)則狀暗紅色出血點(diǎn)(圖10)。入院后立即予雙側(cè)胸腔閉式引流，血?dú)夥治?吸入氧流量為2 L/min)：pH值為7.38，PaO₂為72 mmHg，PaCO₂為52 mmHg，SaO₂為94%；降鈣素原及補(bǔ)體C₃、C₄、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白均正常；紅細(xì)胞沉降率47.0 mm/1 h，抗鏈球菌溶血素O：241.1 IU/ml；肝功能：γ–谷氨酰轉(zhuǎn)移酶115.7 U/L，堿性磷酸酶127.2 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶37.9 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶76.0 U/L；T細(xì)胞亞群中CD₄/CD₈為0.6，CD₈占28.8%，CD₄占15.9%，CD₃占52.0%，CD₁₉占11.7%，自然殺傷細(xì)胞(NK)占34.7%；凝血常規(guī)：D–二聚體1.24 mg/L，其余指標(biāo)未見異常；血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.20×10¹²/L，血小板404.1×10⁹/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.33×10⁹/L，其中淋巴細(xì)胞比例0.09，中性粒細(xì)胞比例0.87。β2微球蛋白(血)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、ENA、抗核抗體譜均正常；患者經(jīng)胸腔閉式引流術(shù)后復(fù)查胸部CT示雙側(cè)胸腔內(nèi)可見氣體基本吸收，雙肺肺紋理增多，紊亂，雙肺野透亮度明顯減低，局部見薄壁空腔影，雙肺野呈網(wǎng)格狀改變，縱隔內(nèi)見多枚腫大淋巴結(jié)影，兩側(cè)胸膜增厚(圖11，圖12)，經(jīng)科內(nèi)討論考慮診斷為L(zhǎng)CH，結(jié)合患者肺部實(shí)際情況行外科肺活檢檢查風(fēng)險(xiǎn)極大，建議患者行皮膚黏膜組織活檢，并送檢病理至南京鼓樓醫(yī)院，病理回報(bào)示真皮內(nèi)見嗜酸粒細(xì)胞、組織細(xì)胞及中性粒細(xì)胞和小淋巴細(xì)胞及核溝樣的細(xì)胞，免疫組織化學(xué)示腫瘤細(xì)胞CD₁a(＋)、CD₆₈(＋)、S–100(＋)、Ki67(＋)(陽性率約5%)，明確診斷為L(zhǎng)CH(圖13、圖14、圖15、圖16、圖17)，排除用藥禁忌證后使用CEOP方案化療(VP–16 0.1 mg，第1～3天；CTX 0.8 mg，1 d; VDS 4 mg，1 d；潑尼松30 mg，2次/d，第1～5天)，復(fù)查胸部CT示雙肺薄壁空腔影較前減少，縱隔淋巴結(jié)影明顯縮小(圖18)，患者定期隨訪中。

圖9 面部及頭部散在多發(fā)融合性皮脂腺瘤伴丘疹

圖10 雙上肢端末梢甲下可見線狀、不規(guī)則狀暗紅色出血點(diǎn)

圖11，12 雙側(cè)胸腔內(nèi)可見氣體基本吸收，雙肺局部見薄壁空腔影，雙肺野呈網(wǎng)格狀改變，縱隔內(nèi)見多枚腫大淋巴結(jié)影，胸膜增厚

圖13 真皮內(nèi)多量慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見多核巨細(xì)胞　HE染色　低倍放大

圖14 CD1a腫瘤細(xì)胞陽性　免疫組織化學(xué)　高倍放大

圖15 CD68腫瘤細(xì)胞陽性　免疫組織化學(xué)　高倍放大

圖16 S–100腫瘤細(xì)胞陽性　免疫組織化學(xué)　高倍放大

圖17 Ki67腫瘤細(xì)胞陽性，陽性率5%　免疫組織化學(xué)　高倍放大

圖18 雙肺薄壁空腔影較前減少，縱隔淋巴結(jié)影明顯縮小

討論

LCH是以大量朗格漢斯細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和肉芽腫形成，導(dǎo)致器官功能障礙為特征的一組罕見疾病，以往報(bào)道成人多系統(tǒng)受累少見，但是最近一項(xiàng)大宗病例回顧性研究顯示高達(dá)68.6%的成人患者為多系統(tǒng)受累^[1]。LCH臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可為單個(gè)組織器官損害，亦可為多臟器、多部位損害，既往稱為韓–薛–柯病(hand–schuller–christian disease)、勒–雪病(Letterer–siwe disease)、嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫(eosinophilic granuloma)及中間型(過渡型)等，PLCH可以是以上多系統(tǒng)病變的部分表現(xiàn)，亦可只局限于肺內(nèi)。PLCH可以在任何年齡發(fā)病，就診的患者多為20～40歲，平均年齡32歲^[2]，這與本次報(bào)道的兩例病例符合；絕大多數(shù)PLCH發(fā)生于吸煙者，特別是吸煙指數(shù)>20包年者^[3]，與例2的男性患者表現(xiàn)相符。約10%的PLCH患者由于胸膜下囊腔破裂導(dǎo)致自發(fā)性氣胸，可以作為本病的首發(fā)癥狀^[4]。成人PLCH大多數(shù)是單系統(tǒng)受累，不足1/5的患者具有其他器官受累的表現(xiàn)，包括骨骼受累引起的疼痛(<20%)，髖關(guān)節(jié)受累時(shí)出現(xiàn)跛行，胸骨受累表現(xiàn)為胸骨痛，累及下丘腦出現(xiàn)尿崩癥(<5%)，累及皮膚出現(xiàn)皮膚黏膜損害，累及淋巴結(jié)引起淋巴結(jié)腫大，累及甲狀腺出現(xiàn)甲狀腺腫大致功能異常等^[5,6]。胸部CT早期可表現(xiàn)為以中上肺為主的雙側(cè)廣泛分布的細(xì)支氣管周圍小結(jié)節(jié)、斑片影，邊界模糊。隨著病情的進(jìn)展，CT可更清晰地觀察到肺組織的纖維化改變和多發(fā)的囊性空泡，通常直徑<10 mm^[7,8,9,10]，常見的3種表現(xiàn)為：肺內(nèi)微結(jié)節(jié)(89%)，厚壁囊腔(82%)和薄壁囊腔(82%)；晚期患者出現(xiàn)纖維化肺和蜂窩肺，并?？梢姷讲l(fā)的肺部感染和氣胸^[10]。單獨(dú)肺受累的PLCH確診有賴于開胸肺活檢的肺組織病理，發(fā)現(xiàn)LCs并形成典型的結(jié)節(jié)甚至HE染色即可確診。LCH不管病變位于何部位，組織病理學(xué)特征基本相似。因此對(duì)于多系統(tǒng)受累的PLCH可通過其他受累的組織、器官如皮膚、骨、淋巴結(jié)等部位進(jìn)行活檢獲取病理依據(jù)。

例1患者2006年曾有'胸腺瘤'手術(shù)史，當(dāng)時(shí)病理提示為L(zhǎng)CH，本次發(fā)病以發(fā)熱及胸痛為主要癥狀，胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為雙側(cè)胸腔積液及縱隔、肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，且PET–CT檢查示多部位淋巴結(jié)區(qū)域FDG代謝異常增高灶，左肺下葉胸膜下、左坐骨支FDG代謝增高灶(左坐骨支累及可能)，同時(shí)伴甲狀腺腫大伴彌漫性FDG代謝增高(甲狀腺累及可能)，骨骼髓腔彌漫性FDG代謝增高(骨髓腔累及可能)；結(jié)合所檢實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)指標(biāo)，很容易聯(lián)想到是否有LCH復(fù)發(fā)可能，結(jié)合其胸部影像學(xué)未見明顯肺實(shí)質(zhì)病灶，并根據(jù)患者及家屬意愿，同時(shí)考慮到TBNA取材獲取的組織塊較小難以明確病理等情況，未行外科胸腔鏡肺活檢檢查，而是選擇了創(chuàng)傷較小的腋窩淋巴結(jié)活檢，送檢切片至復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會(huì)診，免疫組織化學(xué)結(jié)果示腫瘤細(xì)胞CD₁a(＋)，CD₂₀(–)，CD₃(–)，CD₇(–)，KP–1(＋)，Langerin(＋)，PAX5(–)，S–100(＋)，結(jié)果支持LCH診斷，明確診后予相關(guān)治療方案化療，現(xiàn)患者一般情況良好；而另一例男性患者，其首發(fā)癥狀是胸膜下囊腔破裂所致的自發(fā)性氣胸引起的胸悶胸痛，結(jié)合其胸部CT所示雙肺彌漫性囊腔樣改變，病史中有長(zhǎng)期吸煙史及金屬粉塵接觸史(患者系煉鋼工人)，入院初期曾考慮過職業(yè)性肺病或淋巴管平滑肌瘤病的可能性，但缺乏有力的臨床證據(jù)。調(diào)查該患者單位同車間的工人，將工齡大致相仿者不論性別均納入調(diào)查范圍，行常規(guī)胸片檢查，未見相同表現(xiàn)。淋巴管平滑肌瘤多見于育齡期女性，男性患者少見，結(jié)合患者胸部影像學(xué)改變，考慮行外科肺活檢檢查風(fēng)險(xiǎn)極大，且入院時(shí)即懷疑其皮膚黏膜損害、趾甲損害及縱隔淋巴結(jié)腫大可能與原發(fā)疾病相關(guān)，綜合分析后建議患者行皮膚黏膜組織活檢，并送檢病理至南京鼓樓醫(yī)院，病理回報(bào)示真皮內(nèi)見嗜酸粒細(xì)胞、組織細(xì)胞及中性粒細(xì)胞和小淋巴細(xì)胞及核溝樣的細(xì)胞，免疫組織化學(xué)示腫瘤細(xì)胞CD₁a(＋)、CD₆₈(＋)、S–100(＋)、Ki67(＋)(陽性率約5%)，明確診斷后進(jìn)行化療，療效尚可，患者定期隨訪中。

綜合分析2例LCH患者，發(fā)現(xiàn)以下特點(diǎn)：(1)均為青年患者；(2)均有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)；(3)確診均未依賴外科肺活檢檢查。關(guān)于第3點(diǎn)，我們有以下體會(huì)：對(duì)于臨床高度懷疑LCH的患者，病理診斷是非常重要的，在能獲得外科肺活檢的條件下拿到病理診斷依據(jù)是最理想的，但亦需結(jié)合臨床工作的實(shí)際及患者的特殊情況。對(duì)例1患者，久病帶來的經(jīng)濟(jì)問題及外科肺活檢的創(chuàng)傷成為其家屬關(guān)注的重點(diǎn)，故我們?cè)诔浞肿鹬鼗颊咭庠傅幕A(chǔ)上為其施行了淋巴結(jié)活檢，活檢的病理依據(jù)仍然可靠；而對(duì)于例2患者我們更多考慮到的是外科肺活檢的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合其面部皮膚組織的改變，最終選擇皮膚黏膜組織活檢，病理結(jié)果依然是陽性。故在臨床工作中結(jié)合患者實(shí)際臨床特點(diǎn)采取相應(yīng)的組織活檢對(duì)于及早地確診LCH有重要的意義。

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