他汀類藥物，可能一開(kāi)始你就用錯(cuò)了！正確用法整理好了

宰相肚里撐得船 2021-10-12

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他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基石。然而，臨床上仍存在他汀類不規(guī)范服藥的情況，本文就關(guān)于他汀類藥物降血脂及臨床上經(jīng)常遇到的問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)。

規(guī)范服用他汀類藥物，讓“他”更好的守護(hù)心血管健康！

一、什么是ASCVD，什么是血脂？

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acutecoronary syndrome，ACS）、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍血管病變（peripheral artery disease，PAD）等。

人體內(nèi)的膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在。脂類不溶于水，而正常人血漿清澈透明，主要是因?yàn)檠獫{脂類物質(zhì)主要與載脂蛋白等結(jié)合形成脂蛋白而可溶。脂蛋白分為：乳糜微粒（chylomicrons，CM）、極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）。

此外，還有一種脂蛋白稱為脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]。人體內(nèi)的血脂主要是以脂蛋白形式運(yùn)輸，膽固醇含量占到LDL的50%，所以臨床上主要以低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平來(lái)反映血液中LDL的水平。

另外，還有血液中的甘油三酯，也就是俗稱的脂肪。臨床上我們主要需要關(guān)注的是膽固醇和LDL-C這兩項(xiàng)指標(biāo)。因?yàn)橹挥心懝檀疾攀莿?dòng)脈粥樣硬化共同的病理生理基礎(chǔ)。

二、血液中膽固醇從哪里來(lái)？

血液中膽固醇的主要來(lái)源有兩個(gè)：一是體內(nèi)合成，二是飲食攝入。體內(nèi)合成約占70%-80%（2/3），飲食攝入占20%-30%（1/3）。

肝臟是體內(nèi)合成膽固醇的主要場(chǎng)所。肝臟合成的膽固醇也不能直接進(jìn)入血液，而是通過(guò)膽汁排到腸道，同樣經(jīng)過(guò)小腸吸收才能入血，這個(gè)過(guò)程叫做膽固醇的腸肝循環(huán)。

無(wú)論飲食攝入的膽固醇、還是肝臟合成的膽固醇都需要經(jīng)過(guò)小腸吸收才能進(jìn)入血液，因而小腸吸收膽固醇的數(shù)量對(duì)于血液中膽固醇水平具有重要影響。

因此，臨床上依折麥布的作用就是通過(guò)此作用起到了聯(lián)合協(xié)同降脂的作用。

三、高脂血癥的病因有哪些？

■ 1.飲食因素：餐桌上的大魚大肉和飲料等使得人們現(xiàn)在攝入的高脂、高糖和高能量類食物過(guò)多，加上過(guò)度飲酒和缺少體力活動(dòng)和體育鍛煉均于血脂異常有關(guān)。

■ 2.疾病引起：糖尿病、肝病、肥胖癥、甲狀腺疾病、腎臟疾病、糖原累積病、胰腺炎、痛風(fēng)、異常球蛋白血癥、家族性高膽固醇血癥（FH）等。尤其有沒(méi)有甲狀腺疾病功能比如甲狀腺功能減退可以引起高脂血癥包括膽固醇和甘油三酯血癥。

■ 3.藥物引起血脂升高：利尿劑、非選擇性β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可誘發(fā)繼發(fā)性血脂異常。

四、哪些人需要篩查血脂？

表1：需要篩查血脂的人群

多久需要檢測(cè)血脂？

表2：不同人群檢測(cè)血脂的間隔時(shí)間

ASCVD患者▲：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

高危人群▲▲：存在多項(xiàng)ASCVD危險(xiǎn)因素者，如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、家族性高脂血癥、早發(fā)心血管疾病家族史（一級(jí)親屬發(fā)病年齡：男性<55歲；女性<65歲）

五、他汀有哪些類型，怎么選擇？

臨床上常用的他汀類藥物有7種，分別是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、以及匹伐他汀。根據(jù)患者實(shí)際情況用藥，存在個(gè)體差異性，每個(gè)人對(duì)不同的他汀類藥物敏感度不同，需要根據(jù)血脂降低的幅度，不良反應(yīng)的情況，再進(jìn)行藥物調(diào)整，根據(jù)患者的肝腎功能、血糖以及血脂程度選擇合適他汀藥物調(diào)脂治療。

■ 1.臨床常用他汀藥物總結(jié)：

表3：臨床常用他汀藥物總結(jié)

■ 2.他汀類降脂強(qiáng)度：

起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量，若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)，與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用。

表4：他汀類降脂強(qiáng)度

■ 3.降血脂整體方案總結(jié)：

①服用常規(guī)劑量他汀（阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg，氟伐他汀80mg、匹伐他汀2-4mg）。

②治療3-4周后不達(dá)標(biāo)，加用依折麥布（每天10mg）聯(lián)合治療4周。

③不達(dá)標(biāo)：有兩種選擇。其一，增加他汀劑量，費(fèi)用較低，但發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加（他汀療效6%效應(yīng)：劑量加倍，LDL-C降低幅度僅為6%）；其二，加用PCSK-9抑制劑（如依洛優(yōu)單抗），療效更好、但價(jià)格更貴。

較大劑量他汀+依折麥布+PCSK-9抑制劑。降膽固醇效果會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，但需要加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

注意：純合子型家族性高膽固醇血癥（FH）患者的LDL-C往往嚴(yán)重升高，即便予以前述多藥聯(lián)合治療仍難以得到滿意控制，這些患者可考慮血漿置換治療（每1-2周一次）；另外，如果甘油三酯如果甘油三酯只是邊緣性升高（1.7-2.26mmol/L之間），無(wú)需用藥治療。這樣的患者通過(guò)控制飲食、減少熱量攝入、多吃蔬菜、增加運(yùn)動(dòng)、減輕體重，特別是不要喝酒。

甘油三酯中度升高（2.26-5.6mmol/L之間），可以考慮應(yīng)用他汀治療，尤其患者合并ASCVD和糖尿病等合并癥。甘油三酯嚴(yán)重升高，超過(guò)5.6mmol/L，患者發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)很大，立即用藥（貝特類藥物、煙酸緩釋劑等）將其降低到一個(gè)相對(duì)安全的水平。

六、哪些人需要口服他汀調(diào)脂治療？

■ 1.明確診斷ASCVD的病人。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）、心肌梗死（MI）、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和周圍血管病變（PAD）或經(jīng)檢查證實(shí)冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈等大中動(dòng)脈存在50%以上狹窄的患者。

■ 2.LDL-C>4.9mmo/L的健康人。

■ 3.高血壓合并LDL-C（>3.4mmol/L）或糖尿病。

■ 4.高血壓合并肥胖、吸煙、低HDL－C（<1.0mmol/L）、二級(jí)以上高血壓等3個(gè)以上非糖尿病危險(xiǎn)因素。

■ 5.年齡>40歲且LDL－C>1.8mmol/L或者總膽固醇（TC）>3.1mmol/L的糖尿病患者。

■ 6.關(guān)于頸動(dòng)脈斑塊的他汀服用指征：

表5：頸動(dòng)脈斑塊的他汀服用指征

七、血脂控制目標(biāo)與治療方案是什么？

《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（《JAMA》）的一項(xiàng)薈萃分析，共納入REVERSAL、CAMELOT、ACTIVATE、ASTEROID等四大RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/L——可逆轉(zhuǎn)斑塊）。REVERSAL研究結(jié)果亦提示降低LDL-C≥50%可逆轉(zhuǎn)斑塊。

■ 1.對(duì)于健康人群或者危險(xiǎn)分層為低、中?；颊週DL-C水平要在3.4mmol/L以下。

■ 2.對(duì)于患有“三高”等慢性病，但沒(méi)有發(fā)生過(guò)ASCVD（腦卒中、心肌梗死、冠心病和頸動(dòng)脈狹窄也沒(méi)超過(guò)50%等）的高?；颊撸瑢DL-C水平要控制在2.6mmol/L以下。

■ 3.對(duì)于已經(jīng)發(fā)生過(guò)心腦血管相關(guān)疾病的ASCVD的極高?；颊?，LDL-C的水平控制在1.8mmol/L以下才可以。對(duì)于超高?；颊週DL-C水平降至1.4mmol/L以下。

表6：心血管危險(xiǎn)分層

■ 4.服用他汀類藥物，多長(zhǎng)時(shí)間復(fù)查一次？

進(jìn)行非藥物治療(控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)、減輕體重、戒煙限酒等)者，在3-6個(gè)月后應(yīng)復(fù)查血脂水平。如血脂控制達(dá)到建議目標(biāo)，則繼續(xù)非藥物治療，但仍須每6個(gè)月-1年復(fù)查，長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)者可每年復(fù)查一次。

服用他汀等降脂藥物者，需要進(jìn)行更嚴(yán)密的血脂監(jiān)測(cè)。首次服用降脂藥者，應(yīng)在用藥4-6周內(nèi)復(fù)查血脂及肝功能、腎功能和肌酸激酶(CK)、血糖。如血脂能達(dá)到目標(biāo)值，且無(wú)藥物不良反應(yīng)，逐步改為每6-12個(gè)月復(fù)查一次；如血脂未達(dá)標(biāo)且無(wú)藥物不良反應(yīng)者，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。如治療3-6個(gè)月后，血脂仍未達(dá)到目標(biāo)值，則需調(diào)整調(diào)脂藥劑量或種類，或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的調(diào)脂藥進(jìn)行治療。

每當(dāng)調(diào)整調(diào)脂藥種類或劑量時(shí)，都應(yīng)在治療4-6周內(nèi)復(fù)查。

八、血膽固醇和LDL-C降的太低會(huì)不會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題？

《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》、《2018年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）血脂管理指南》、《2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂管理指南》均提出：認(rèn)為對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)極高?；颊?，應(yīng)爭(zhēng)取LDL-C<1.4mmol/L和LDL-C從基線降低至少50％的“雙達(dá)標(biāo)”。

心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群則應(yīng)爭(zhēng)取LDL-C＜1.8mmol/L和從基線水平減少超過(guò)50%的“雙達(dá)標(biāo)”。同時(shí)無(wú)論FOURIER研究、IMPROVE-IT研究還是ODYSSEY研究均得出LDL-C越低越獲益的結(jié)論。

甚至于研究發(fā)現(xiàn)，健康新生兒LDL-C水平為0.7-0.9mmol/L，將LDL-C水平降低至0.26mmo/L也并不會(huì)影響細(xì)胞膜流行性、激素合成以及神經(jīng)認(rèn)知功能。

然而權(quán)威雜志Neurology闡述LDL-C＜1.8 mmol/L反而會(huì)增加出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。LDL-C水平控制在1.8-2.6mmol/L，可能是預(yù)防腦出血的最佳選擇。

當(dāng)然現(xiàn)在心血管領(lǐng)域提出的膽固醇“越低越好”（the lower the better）的理念也是不合理的。目前在心血管領(lǐng)域仍然需要遵循指南臨床證據(jù)，同時(shí)遵循“低一些更好”的理念。

九、哪些情況需要停用他??？哪些情況一定不能停用他??？

如果出現(xiàn)這些情況需要停用他汀

任何情況下，對(duì)藥物過(guò)敏必須停用該藥。他汀也不例外。

■ 1.如果是單純血脂升高，血脂恢復(fù)正常后，可以試著停藥，但必須復(fù)查血脂，3個(gè)月后復(fù)查血脂，通過(guò)健康飲食、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)等健康生活前提下，如果停藥后LDL-C能夠維持在3.4 mmol/L以下，則無(wú)需繼續(xù)服用他汀。

■ 2.他汀最常見(jiàn)的副作用是肝損害和肌肉損害，如果在服用他汀期間，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高超出正常值3倍以上，需要停藥；或者肌酸激酶超過(guò)正常值10倍以上，需要停藥。

如果出現(xiàn)這些情況不能停用他汀

■ 1.血脂正常，停藥后，血脂再次升高：如果停用他汀后，膽固醇過(guò)了幾個(gè)月又再次升高，說(shuō)明不能停藥。停藥后，一部分的LDL-C會(huì)再次升高，這部分患者需要長(zhǎng)期服用他汀，尤其是遺傳性導(dǎo)致的家族性高膽固醇血癥（FH）患者，因?yàn)樽陨泶x出現(xiàn)了問(wèn)題。

■ 2.患者明確有ASCVD，即使血脂正常也不能停藥。

對(duì)于明確心腦血管疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死、心臟支架植入術(shù)后、心臟搭橋術(shù)后、嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄、腦梗死等的ASCVD患者，他汀有兩個(gè)作用：1）降低LDL-C，從而預(yù)防和控制心腦血管疾??；2）抗炎穩(wěn)定斑塊，預(yù)防血管斑塊加重、血管缺血、斑塊破裂、血栓、心肌梗死、腦梗死等。

因此明確的缺血性心腦血管疾病患者即使血脂正常，也不能停藥。嚴(yán)格口服他汀甚至聯(lián)合其他藥物調(diào)脂，嚴(yán)格控制LDL-C達(dá)標(biāo)，長(zhǎng)期甚至終身服用他汀類藥物。

十、他汀類藥物不耐受應(yīng)當(dāng)怎么選擇治療方案？

臨床證據(jù)表明，他汀類藥物的確存在：肝臟不良反應(yīng)、對(duì)糖代謝不良影響（長(zhǎng)期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)，發(fā)生率約10-12%）、腎臟損害等。關(guān)于他汀類藥物不能耐受的患者，應(yīng)著力保證他汀類藥物的應(yīng)用。

表7：他汀類藥物不耐受的治療方案

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道

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