bluebird bio公司9 月 21 日宣布已完成向美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 滾動(dòng)提交betibeloggene autotemcel (beti-cel) 基因療法的生物制劑許可申請(qǐng) (BLA)，用于任何基因型需要定期輸注紅細(xì)胞(RBC)的成人、青少年和兒科β-地中海貧血患者。

FDA 此前授予 beti-cel 孤兒藥地位和突破性療法認(rèn)定，用于治療輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）。 如果獲得批準(zhǔn)， beti-cel 將成為美國(guó)首個(gè)針對(duì)患者的造血（血液）干細(xì)胞（HSC）離體基因療法。

beti-cel 的 BLA基于bluebird bio研究中治療患者的數(shù)據(jù)，包括 3 期 HGB-207 (Northstar-2) 和 HGB-212 (Northstar-3) 研究，以及 1/2 期HGB-204 (Northstar)和 HGB-205 研究。 總之，這些研究代表了beti-cel超過(guò) 220 個(gè)患者年經(jīng)驗(yàn)。

截至 2021 年 3 月 9 日，結(jié)果包括總共 63 名接受 beti-cel 治療的 β0/β0 和非 β0/β0 基因型的兒童、青少年和成人患者。數(shù)據(jù)包括兩名患者長(zhǎng)達(dá)七年的隨訪，8名至少六年的隨訪和 19 名至少五年的隨訪，并且最近在歐洲血液協(xié)會(huì)第26屆年會(huì)(EHA2021 Virtual)上進(jìn)行了分享。

關(guān)于輸血依賴性β-地中海貧血(TDT)

輸血依賴性β-地中海貧血(TDT)是一種由β-珠蛋白基因突變引起的嚴(yán)重遺傳性疾病，可導(dǎo)致成年人血紅蛋白(Hb)值降低或顯著降低，從而導(dǎo)致慢性貧血和對(duì)紅細(xì)胞(RBC)輸血的終身依賴；為了生存，TDT患者通常需要每3-4周輸血一次以維持足夠的Hb水平，這一過(guò)程需要4-7小時(shí)。

雖然輸血可暫時(shí)緩解貧血癥狀，但不能解決TDT的根本遺傳原因。輸血還會(huì)導(dǎo)致不可避免的鐵超載，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括進(jìn)行性多器官損傷和器官衰竭。由TDT或正在進(jìn)行的RBC輸血引起的鐵超載需要采用螯合療法進(jìn)行慢性治療，以控制鐵過(guò)量。

關(guān)于betibeglogene autotemcel (beti-cel)

beti-cel是一種定制的一次性基因療法，用于治療輸血依賴性β地中海貧血(TDT)的根本病因。

為了糾正作為TDT標(biāo)志的成人血紅蛋白缺乏，beti-cel將β-珠蛋白基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的修飾形式的功能性拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞(HSCs)中。一旦患者擁有βA-T87Q-珠蛋白基因，他們就有可能產(chǎn)生HbAT87Q，這是一種基因治療衍生的成人血紅蛋白(Hb)，其水平可能會(huì)消除或顯著減少輸血需求。

在beti-cel研究中，輸血獨(dú)立性(TI)被定義為在至少12個(gè)月內(nèi)不再需要紅細(xì)胞(RBC)輸血，同時(shí)保持至少9 g/dL的加權(quán)平均Hb。在整個(gè)3期研究中，89% (32/36)的不同年齡和基因型的可評(píng)估患者，包括4歲的兒童患者和具有最嚴(yán)重β0/β0基因型的患者，獲得了TI。

beti-cel是使用BB305慢病毒載體(LVV)制造的，這是一種第三代自失活LVV病毒。BB305 LVV含有一種細(xì)胞(非病毒)調(diào)節(jié)元件，稱為啟動(dòng)子，它僅在紅系細(xì)胞譜系(紅細(xì)胞及其前體)中驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)。

被認(rèn)為與 beti-cel 相關(guān)的不良反應(yīng)并不常見(jiàn)，主要包括輸液相關(guān)反應(yīng)（腹痛、潮熱、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速和非心源性胸痛）和血細(xì)胞減少癥（血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥）。 還記錄了治療后不久的四肢疼痛。 這些不良事件 (AE) 之一是血小板減少癥的嚴(yán)重不良事件 (SAE)，被認(rèn)為可能與 beti-cel 相關(guān)。

大多數(shù)與Beti-cel無(wú)關(guān)的AES和SAE與已知的HSC收集和使用白消安進(jìn)行骨髓消融(包括幾種靜脈閉塞性疾病的SAE)是一致的。

評(píng)估beti-cel的3期Northstar-2 (HGB-207)和Northstar-3 (HGB-212)研究正在進(jìn)行中；注冊(cè)完成，所有患者均已接受治療。bluebird bio還在進(jìn)行一項(xiàng)名為L(zhǎng)TF-303的長(zhǎng)期隨訪研究，以監(jiān)測(cè)參與了bluebird bio贊助的beti-cel臨床研究的人群的安全性和療效。

此前，歐盟委員會(huì)授予beti-cel有條件上市許可，品牌名為 ZYNTEGLO，適用于12歲及以上沒(méi)有β0/β0基因型的TDT患者，這些患者適合進(jìn)行HSC移植，但尚無(wú)人類白細(xì)胞抗原匹配的相關(guān)HSC供體。

注：以上資訊整理自網(wǎng)絡(luò)，旨在幫助患者了解國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指引請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。