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L女士，64歲，因腹脹、腰痛就診，近期體重下降3kg。盆腔超聲顯示約 5 厘米復雜的左側(cè)卵巢腫塊；胸部/腹部/骨盆 CT 顯示復雜的盆腔腫塊，腹部腹水、網(wǎng)膜餅、腹膜后和腹股溝淋巴結(jié)腫大。腹腔穿刺細胞學證實高級別漿液性卵巢癌，大網(wǎng)膜活檢組織學也證實了高級別卵巢癌。生殖系基因檢測：BRCA1/2野生型。組織基因檢測BRCA1/2野生型，HRD（-）。CA-125, 360 U/mL。診斷為高級別漿液性上皮性卵巢癌（III期）。患者接受全腹子宮切除術(shù)/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，淋巴結(jié)清掃，最佳減瘤術(shù)；手術(shù)為R0切除。之后給予卡鉑/紫杉醇 q3 周，共 6 個周期，復查CA-125 正常與影像獲得完全緩解，給予貝伐單抗維持治療。1年后，再次出現(xiàn)CA-125升高；影像學顯示進行性腹膜后淋巴結(jié)腫大提示疾病復發(fā)，無法手術(shù)。再次挑戰(zhàn)給予卡鉑/紫杉醇 q3 周，6 個周期后部分緩解，給予Rucaparib 單一療法維持治療。 
在上述背景下，我們知道這些患者通常對一線全身化療有反應(yīng)，即使是那些在初步診斷時患有3 期或4期疾病的患者。大約 80% 將在初次手術(shù)和全身化療后實現(xiàn)完全緩解 [CR] 或進入緩解，無論是作為新輔助化療、間隔手術(shù)還是初次手術(shù)后化療。然而不幸的是，我們知道這些患者中的大多數(shù)會出現(xiàn)疾病復發(fā)。這個病人就是這種情況的一個例子，但有 1 年的無病間隔，然后復發(fā)。我們知道，當疾病復發(fā)時，目標是控制疾病并保持生活質(zhì)量。考慮維持治療的方式是基于對患者的分子檢測。如果發(fā)現(xiàn)患者有種系或體細胞BRCA突變，來自 SOLO-1 的數(shù)據(jù)，這是一項維持研究，探索奧拉帕利作為種系或體細胞BRCA患者的單一療法，顯示無進展生存期 [PFS] 顯著改善。5 年 PFS 數(shù)據(jù)，證實了與安慰劑組相比，在停用 24 個月的奧拉帕利后，獲益的程度保持得很好。疾病進展或死亡的風險降低了 70%。具有種系或體細胞BRCA突變的患者應(yīng)在一線環(huán)境中使用維持性 PARP 抑制劑。除此之外是識別那些沒有BRCA 的患者種系或體細胞的畸變，但有同源重組缺陷的證據(jù)，即 HRD 群體。在這些患者中，基于 PRIMA 前線臨床試驗和 PAOLA-1 研究 PARP 或 PARP 加 貝伐珠單抗在HRD患者群體中的獲益程度，疾病進展或死亡的風險降低了 60-70%，主張HRD患者考慮維持貝伐單抗加一種 PARP 抑制劑或單獨使用 PARP 抑制劑。在這種情況下，更難回答的人群就是所說的生物標志物陰性隊列。對于沒有BRCA突變或HRD的患者，我們知道在該環(huán)境中批準了 PARP抑制劑維持，但在 PRIMA 試驗中，PARP 與安慰劑相比，這些患者的無進展生存期獲益幅度不到 3 個月。而且我們知道，我們已批準在一線環(huán)境中使用貝伐單抗維持治療，其中無進展生存優(yōu)勢約為 4 個月。ARIEL3 是一項前瞻性隨機臨床試驗，納入了患有高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的患者。該試驗的設(shè)計使這些患者必須接受 2 次或更多的含鉑化療，并且他們必須在倒數(shù)第二次鉑刺激后對鉑敏感，并對治療有反應(yīng)。這些患者在對基于鉑的聯(lián)合化療有反應(yīng)后隨機分配到 rucaparib 與安慰劑。Rucaparib 600 mg 每天口服兩次 vs 安慰劑。這是一個 2:1 的隨機分配，375 名患者被隨機分配到 rucaparib，189 名患者被隨機分配到安慰劑。該研究的主要終點是研究者評估的無進展生存期 [PFS]。進行了分層分析，查看了BRCA突變的患者群體，HRD群體。我們所看到的，收益的大小始終保持不變。ARIEL3 試驗在所有預先指定的亞組分析中均顯示 PFS 獲益。BRCA的獲益幅度最大，其中 rucaparib 組的無進展生存期差異為 16 個月，而安慰劑組為 5 個月。在HRDD隊列中仍有保留的益處（13 個月 vs 5 個月），并且在整個意向治療人群中，無進展生存期翻了一番，大約 10 個月 vs 5 個月。可以在 ARIEL3 臨床試驗中看到使用 rucaparib 維持作為對鉑類聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者的策略，在所有亞組中都獲得了有意義的無進展生存獲益，包括其中一部分是生物標志物陰性。這對我們很重要和相關(guān)，因為它再次強調(diào)了維持治療，或者我們可以考慮在這些鉑敏感疾病復發(fā)和對化療有反應(yīng)的患者中切換維持治療，而那些沒有在一線使用PARP抑制劑，或者生物標志物陰性患者可能接受過貝伐珠單抗的，他們可以選擇在鉑敏感復發(fā)時進行PARP維持治療。我們對卵巢癌患者免疫治療的潛在機會感到非常興奮，但不幸的是，迄今為止進行的所有研究都是陰性的。我們有 JAVELIN 系列、JAVELIN 200 和 JAVELIN 100，在鉑耐藥和鉑敏感環(huán)境中，將免疫檢查點抑制劑與化療結(jié)合使用沒有顯示出任何益處。我們還進行了 IMagyn050 試驗，該試驗將 atezolizumab 和貝伐珠單抗作為一線的維持策略。同樣，它顯示出患者群體沒有差異。正在專門研究化學療法、免疫療法和 PARP 抑制策略的問題，以及免疫療法 PARP 組合以及 PARP 抑制劑是否可以驅(qū)動新抗原形成并對新抗原敏感免疫療法或免疫檢查點抑制。
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