首先，再講藥物在臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)之前，先給大家上點(diǎn)理論課，了解下究竟這些藥是如何治療癌癥的，相比于化療藥物，它們又有什么優(yōu)點(diǎn)？

與目前大部分的化療藥物和放療相比，PARP抑制劑不會(huì)直接或者間接攻擊DNA，對(duì)健康細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，因?yàn)榻】导?xì)胞擁有多種機(jī)制進(jìn)行DNA的斷鏈修復(fù)。但癌細(xì)胞有時(shí)候會(huì)發(fā)生一些突變，破壞其他類型的修復(fù)，使得它們尤其對(duì)PARP抑制敏感。因此，PARP抑制劑在靶向癌細(xì)胞的同時(shí)，繞過(guò)健康細(xì)胞，避免了常規(guī)化療帶來(lái)的一些毒副作用。

奧拉帕尼Olaparib

第一個(gè)上市的PARP抑制劑，由阿斯利康公司研發(fā)。目前被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有以下3點(diǎn)：

1、2014年12月19日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)Olaparib單藥用于攜帶有害或可疑有害生殖系BRCA突變（gBRCA）的晚期卵巢癌患者；且這些患者至少經(jīng)過(guò)既往3線化療。

該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)國(guó)際性單臂研究，研究人群為攜帶有害或可疑有害的gBRCA突變的晚期卵巢癌患者。本研究入組137位有可測(cè)量病灶、既往經(jīng)過(guò)至少3線化療的gBRCA突變的晚期卵巢癌患者。結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為34%；中位緩解持續(xù)時(shí)間是7.9個(gè)月。

2、FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼維持治療對(duì)鉑類藥物化療敏感的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者。

該批準(zhǔn)是基于SOLO2試驗(yàn)和study19結(jié)果。SOLO2研究為隨機(jī)、雙盲臨床Ⅲ期研究，納入295例BRCA 1/2突變的鉑類敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，患者近期進(jìn)行了≥2線鉑類為基礎(chǔ)的化療，294例患者接受了受試藥物治療，以2︰1隨機(jī)分組，奧拉帕利（300 mg，2次/日）組195例，安慰劑組99例。結(jié)果顯示，在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，與安慰劑組相比，PARP抑制劑奧拉帕利單藥維持治療顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。其中，研究者評(píng)估的中位PFS（圖1）延長(zhǎng)至19.1個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月），BICR中位PFS（圖2）更達(dá)到30.2個(gè)月（安慰劑組5.5個(gè)月）?？偵鏀?shù)據(jù)目前尚未獲得。III期研究SOLO2中Olaparib為一天兩次的300mg片劑形式，使患者的用藥負(fù)擔(dān)從一天16粒膠囊減到一天4片（加速獲批時(shí)的劑型為膠囊）。

Study19研究納入了265名患者，隨機(jī)分配至治療組和安慰劑組。該研究與SOLO-2研究的區(qū)別是該研究也納入了患者沒(méi)有BRCA突變的患者。治療組接受400mg bid的奧拉帕尼膠囊治療，安慰劑組接受等量的安慰劑治療。結(jié)果表明，治療組與安慰劑組研究者評(píng)估的中位PFS分別為8.4個(gè)月和4.8個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（p＜0.0001）。BRCA突變患者亞組中，治療組的中位PFS為11.2個(gè)月，安慰劑組為4.3個(gè)月（p＜0.0001）。在BRAC未突變的患者中也可以看到奧拉帕尼的優(yōu)勢(shì)作用。

3、FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼治療具有有害的或懷疑具有有害的種系BRCA突變的患者，伴有人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，前期在新輔助、輔助性治療中或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中曾使用過(guò)化療。對(duì)于激素受體HR陽(yáng)性的乳腺癌患者，患者之前應(yīng)當(dāng)是使用過(guò)內(nèi)分泌治療或者是經(jīng)考慮不適合使用內(nèi)分泌治療的情況。

該批準(zhǔn)是基于OlympiAD III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。OlympiAD是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心的III期試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧拉帕尼片劑（300 mg，每日兩次）對(duì)照“醫(yī)生選擇”的化療方案（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或艾瑞布林），治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突變患者的療效和安全性。這些患者在入組臨床試驗(yàn)之前，均在新輔助治療、輔助治療或轉(zhuǎn)移治療環(huán)境中接受過(guò)蒽環(huán)類（除非存在禁忌）和紫杉類化療，且先前用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的化療方案不超過(guò)兩項(xiàng)。激素受體陽(yáng)性患者需要接受過(guò)至少一種內(nèi)分泌藥物治療，或者被證明不適合接受內(nèi)分泌藥物治療。先前采用內(nèi)分泌藥物的治療方案不被視為先前使用過(guò)的化療方案。試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比，奧拉帕尼顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（中位7.0 vs 4.2個(gè)月）。存在可測(cè)量病灶的167名患者服用奧利帕尼，客觀緩解率達(dá)到了52％，而化療組66位患者的客觀緩解率僅為23％。此外，奧拉帕尼組患者的完全緩解率高達(dá)7.8％，而化療組僅為1.5％。

盧卡帕利Rucaparib

Rucaparib是第二個(gè)獲批上市PARP抑制劑，目前被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有以下2點(diǎn)：

1、2016年12月19日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)（accelerated approval）了Clovis新藥Rubraca（rucaparib）片劑（PARP抑制劑）作為單一療法用于治療攜帶有害BRCA突變（生殖系和/或體細(xì)胞）的晚期卵巢癌，這些患者已經(jīng)接受過(guò)兩種或更多種化療治療手段。

該批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)單臂臨床研究，共納入106例經(jīng)至少2種方案治療過(guò)的晚期卵巢癌患者，且均由伴隨診斷確診存在BRCA基因突變。這兩項(xiàng)研究分別是Study10和ARIEL2（Parts1/2）。所有患者都接受過(guò)至少2種含鉑化療，其中43%的患者接受了3線以上的化療。給予入組患者Rucaparib600mg口服，每天兩次，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性?！?06例患者的客觀緩解率（ORR）為54%，其中完全緩解率9%，部分緩解率45%；中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）9.2個(gè)月。根據(jù)獨(dú)立放射學(xué)檢查，ORR為42%，DOR為6.7個(gè)月；根據(jù)研究者自己評(píng)估，鉑類敏感患者的ORR為66%，鉑類抵抗患者為25%，而鉑類難治性患者則為0。對(duì)于所有患者，BRCA1突變和BRCA2突變的緩解率相似。

2、2018年4月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)魯卡帕尼rucaparib用于維持治療對(duì)鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。

該獲批是基于ARIEL3研究，該研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、III期研究，招募了564例對(duì)鉑類藥物敏感的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者，定義為三個(gè)不同的亞組來(lái)分析療效數(shù)據(jù)，包括：①攜帶BRCA基因突變的患者，包括胚系BRCA突變和體細(xì)胞BRCA突變。②存在同源重組修復(fù)缺失（HRD）的患者，包括BRCA突變型以及雜合性丟失的BRCA野生型。③意向性治療患者，即ARIEL3研究中接受治療的全部患者。他們被隨機(jī)分配（2：1）接受每日兩次Rubraca 600 mg（n=372）或安慰劑（n=189）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。在所有患者中，由研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）在Rubraca組中顯示出相比安慰劑組的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（中位PFS10.8個(gè)月vs. 5.4個(gè)月; p<0.0001）；在HRD亞組和tBRCA亞組中也有顯著改善（中位PFS 13.6個(gè)月vs. 5.4個(gè)月, p<0.0001）（中位PFS16.6個(gè)月 vs. 5.4個(gè)月, p<0.0001）。 此外，Rubraca在該研究中的安全性和耐受性與之前的研究結(jié)果一致。

尼拉帕利Niraparib

Niraparib是第三個(gè)上市的PARP抑制劑，由TESARO公司研發(fā)，niraparib是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)無(wú)需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測(cè)，就可用于治療的PARP抑制劑。目前Niraparib被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥如下：

?2017年3月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Niraparib用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療；這些患者既往接受過(guò)鉑類化療，并出現(xiàn)完全緩解或部分緩解（CR or PR）。

該批準(zhǔn)是基于NOVA試驗(yàn)，該試驗(yàn)一共招募了553名患有復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者，使用劑量為300毫克1次/日口服。該試驗(yàn)顯示，當(dāng)患者存在BRCA突變，接受Zejula治療后中位無(wú)進(jìn)展生存期為21個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月；不僅如此，無(wú)BRCA突變的患者也能從中受益，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)BRCA突變的患者，接受Zejula治療后中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，而安慰劑組為3.9個(gè)月。非gBRCA突變患者中，經(jīng)Myriad 同源重組修復(fù)缺陷檢測(cè)證實(shí)有同源重組修復(fù)缺陷的患者，中位PFS在Niraparib組和安慰劑組分別為12.9個(gè)月和3.8個(gè)月，p < 0.0001； NOVA III期臨床研究提示，niraparib有令人非常鼓舞的療效：無(wú)論在gBRCA突變患者還是非gBRCA突變患者。尤其比較值得關(guān)注的是，niraparib在非gBRCA突變患者也看到了非常好的療效；這是以前Olaparib相關(guān)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的。

Niraparib獲批之所以引起熱議，主要原因有兩個(gè)：

??與前兩款治療卵巢癌的PARP抑制劑相比，Niraparib是第一個(gè)用于維持療法的PARP抑制劑，也就是說(shuō)患者此前接受過(guò)化療并出現(xiàn)完全響應(yīng)或部分響應(yīng)。這對(duì)于復(fù)發(fā)率很高的卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，滿足了維持患者化療響應(yīng)狀況的醫(yī)療需求。

?? 與Olaparib和Rucaparib最大的區(qū)別是， Olaparib和Rucaparib在批準(zhǔn)時(shí)都需要患者具有BRCA基因的突變。而Niraparib試驗(yàn)結(jié)果給力，不僅在BRCA胚系突變的患者中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)（21:5.5月），在無(wú)BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)（9.3:3.9月）。因而在FDA批準(zhǔn)時(shí)并未要求患者一定要具有BRCA的突變，而只是提及鉑類敏感。

最后給大家匯總下，3種PARP抑制劑被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥以及臨床應(yīng)用策略：

該圖片來(lái)源于協(xié)和婦瘤臨床

以上表格匯總了這3種PARP抑制劑均可應(yīng)用在復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的維持治療階段，都有提及需要患者對(duì)鉑類化療敏感，究竟如何定義鉑類化療敏感呢？針對(duì)一線含鉑化療結(jié)束時(shí)，患者對(duì)該線化療的治療效果為CR或PR；患者在該療程化療結(jié)束后出現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)必須是鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，即患者在該療程化療結(jié)束后6個(gè)月之后才出現(xiàn)疾病進(jìn)展（病歷記錄為6-12個(gè)月或≥12個(gè)月）。希望臨床醫(yī)生在使用PARP抑制劑之前，確保患者之前的含鉑化療方案以及是否為鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌。

本平臺(tái)目前在臨床招募卵巢癌患者免費(fèi)使用PARP抑制劑的臨床試驗(yàn)，歡迎大家積極參與，說(shuō)不定下一個(gè)入組的就是你！