宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌仍是威脅婦女健康最常見的三大婦科惡性腫瘤。

近年來，臨床診療不斷發(fā)展，通過全面系統(tǒng)地綜合治療，不僅提高了療效，患者治療后的生活質(zhì)量也得到了明顯改善。本期，我們梳理了婦科惡性腫瘤手術治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等不同治療手段的最新進展。

近年來，婦科惡性腫瘤在化療領域所取得的進展較少，主要集中在卵巢上皮癌化療劑量、間隔、給藥途徑的探討，而宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌化療的進展甚微。

對于宮頸癌，順鉑仍是最有效的藥物之一，除了用于放療增敏，鉑類和紫杉醇的聯(lián)合方案仍是局部晚期宮頸癌的新輔助化療以及復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌挽救化療的一線選擇。

對于卵巢上皮癌而言，一線化療仍是含鉑為基礎的化療如鉑類聯(lián)合紫杉類或多柔比星脂質(zhì)體。

靶向治療領域，抗血管生成藥物貝伐珠單抗數(shù)年前在卵巢癌、復發(fā)宮頸癌取得了美國FDA的批準，與化療聯(lián)合應用并維持治療可在一定程度上改善無進展生存期，但由于成本-效益比較差等原因未能在我國廣泛應用。

近年婦科惡性腫瘤靶向藥物領域的發(fā)展主要聚焦于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，這類藥物的研究結(jié)果給臨床診療特別是卵巢癌患者帶來了巨大影響，引導晚期卵巢癌的治療模式由傳統(tǒng)的“手術+化療+隨診觀察”的模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆中g+化療+維持治療”，進而改善了患者預后。

PARP抑制劑顯示了哪些療效呢？

它的功能在于識別并修復DNA單鏈損傷。如果單鏈損傷未被修復，則發(fā)展為雙鏈損傷。損傷修復后，細胞可以存活。

目前，PARP抑制劑對臨床影響最大的是其作為卵巢癌維持治療的研究結(jié)果。維持治療是指在前期治療取得較好療效的基礎上為了維持和鞏固已有的效果、推遲復發(fā)所進行的治療。

目前多項研究提示，根據(jù)患者BRCA1/2基因突變狀態(tài)、HRD的狀態(tài)，用PARP抑制劑作為維持治療有利于推遲復發(fā)，改善預后。例如，去年在ESMO會議上做大會主旨報告的研究——PRIMA研究再次驗證了PARP抑制劑的這一作用。

尼拉帕利作為BRCA1/2基因突變者的維持治療，與安慰劑組相比疾病進展或死亡風險降低60%；中位無進展生存期（mPFS）為22.1個月vs10.9個月。對于沒有BRCA突變的患者，如為HRD陽性/BRCA野生型患者，mPFS為19.6個月vs8.2個月，疾病進展或死亡風險降低50%；HRD陰性患者，mPFS為8.1個月vs5.4個月，疾病進展或死亡風險降低32%。

對于鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者，PARP抑制劑作為維持治療發(fā)揮類似的作用。奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利的研究結(jié)果均顯示，不論是否存在BRCA突變，PARP抑制劑維持治療均可顯著延長患者PFS，降低患者疾病進展及死亡風險，獲益程度仍與生物標記物狀態(tài)有關，BRCA突變者>BRCA無突變的HRD患者>HRD陰性的患者。

除了作為維持治療，PARP抑制劑在BRCA1/2基因突變或HRD的患者中具有良好的抗腫瘤活性。

在我國，PARP抑制劑也開展了廣泛的臨床研究，除了單藥治療外還有聯(lián)合其他藥物的研究，并取得了一定成果。奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者維持治療的適應證已于2018年獲批上市，2019年底被納入國家醫(yī)保目錄。

尼拉帕利也于近期在國內(nèi)獲批上市，國內(nèi)自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利也積極開展了多項臨床研究，這些都為國內(nèi)的卵巢癌患者提供了更多的治療選擇。

近幾年，腫瘤免疫檢查點抑制劑（ICPI）成為抗腫瘤領域新的治療熱點。

以CTLA-4單抗（伊匹單抗）及PD-1/L1單抗（帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗）為代表的ICPI在已在多種惡性腫瘤中顯示了臨床療效并獲批適應證。

在婦科惡性腫瘤中，美國FDA相繼批準了ICPI單藥或聯(lián)合其他靶向藥物用于特定生物標志物的轉(zhuǎn)移或復發(fā)宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的適應證，為這些特定的患者提供了新的治療選擇。

宮頸癌：癌組織中廣泛表達PD-1及PD-L1，為PD-1/L1單抗提供了潛在治療靶點。

KEYNOTE-158研究評估了帕博利珠單抗治療既往接受過一線治療后進展的晚期宮頸癌的有效性及安全性，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為12.2％，中位生存期(OS)9.4月，而PD-L1陽性患者ORR為14.6％，中位OS11個月。

基于該結(jié)果，F(xiàn)DA批準帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性宮頸癌或既往接受過化療的復發(fā)宮頸癌。

NCCN在此基礎上推薦其為PD-L1陽性或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷(dMMR)的宮頸癌二線治療。

另一項Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate-358評估了納武單抗治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的療效，ORR達到26.3%，在擴展研究中探索納武單抗聯(lián)合伊匹單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論PD-L1是否表達，都能觀察到持久臨床反應。為目前復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療提供了新的思路。

ICPI單藥及聯(lián)合其他治療方式的多項臨床研究正在進行，有望進一步提高腫瘤應答率，為宮頸癌的治療提供更多的選擇。