EGFR是非小細(xì)胞肺癌最常見的驅(qū)動基因，在所有非小細(xì)胞肺癌中陽性率達(dá)到17%，在國內(nèi)患者中接近30%~40%，在肺腺癌中更是高達(dá)約60%。而EGFR抑制劑（EGFR-TKI）藥物也同樣是非小細(xì)胞肺癌靶向藥中最大的一個分類，目前已獲批的藥物多達(dá)6種。

正因此，在具有這一突變的非小細(xì)胞肺癌患者的治療過程中，EGFR-TKIs一直都是關(guān)鍵性的治療選擇。但與大多數(shù)靶向藥物不同，EGFR-TKI共分為三代藥物，各自有不同的特點，許多患者在治療過程中都曾經(jīng)對于此類藥物的使用產(chǎn)生過疑問。

這三代EGFR-TKIs之間都有什么差別、各自有哪些特點，應(yīng)當(dāng)如何使用、使用順序是否重要呢？

關(guān)鍵詞：可逆性結(jié)合，入腦性差，耐藥風(fēng)險高

獲批藥物：厄洛替尼，吉非替尼，?？颂婺?/span>

最初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)部分非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞中EGFR蛋白表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，并以此為突破口研發(fā)了第一代EGFR-TKI。從首款EGFR-TKI吉非替尼于2003年獲得FDA批準(zhǔn)上市至今，已獲得FDA批準(zhǔn)上市的一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺?/strong>。

這類藥物的共同點在于，化學(xué)結(jié)構(gòu)上有相同的喹唑啉母環(huán)，主要通過與ATP競爭性結(jié)合的方式，抑制發(fā)生了細(xì)胞的EGFR蛋白功能，主要針對19號外顯子缺失和21號外顯子點突變。

除了發(fā)生突變的細(xì)胞，一代EGFR-TKIs也同樣會抑制正常細(xì)胞的EGFR蛋白功能，從而導(dǎo)致皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)。此類藥物入腦性較差，對于腦轉(zhuǎn)移患者的療效整體不佳。由于藥物與靶點的結(jié)合方式為可逆性結(jié)合，一代EGFR-TKIs發(fā)生耐藥的風(fēng)險較大，通常發(fā)生在在連續(xù)用藥1年左右。最常見的耐藥突變?yōu)?strong style="box-sizing: border-box;">T790M突變型。

關(guān)鍵詞：不可逆結(jié)合，更好的療效，更低的耐藥風(fēng)險

獲批藥物：阿法替尼，達(dá)克替尼

與一代藥物不同，二代EGFR-TKI對于藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)做出了改進(jìn)，除競爭性地與EGFR上ATP結(jié)合位點可逆地結(jié)合外，還能與EGFR特有的氨基酸殘基發(fā)生烷基化作用或共價鍵結(jié)合，即不可逆的結(jié)合。目前，獲得FDA批準(zhǔn)上市的二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達(dá)克替尼兩款。

2016年ESMO大會上，全球首次一代與二代EGFR-TKIs吉非替尼和阿法替尼的頭對頭對比試驗LUX-Lung 7公布了初步研究的數(shù)據(jù)。這是一二代EGFR-TKIs的首次正面“交鋒”，顯然，二代藥物阿法替尼先下一局。

LUX-Lung 7的初步結(jié)果顯示，接受二代EGFR-TKI阿法替尼治療的患者中位總生存期為27.9個月，接受一代EGFR-TKI吉非替尼治療的患者中位總生存期為24.5個月；阿法替尼治療患者中位治療失敗時間為13.7個月，而吉非替尼治療患者的中位治療失敗時間為11.5個月，顯然接受阿法替尼治療的患者治療有效、疾病控制良好的時間整體更久。

與一代藥物相比，二代EGFR-TKI在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力。二代EGFR-TKI的開發(fā)邏輯是，如果藥物的療效更好，或許耐藥性會出現(xiàn)得更晚、甚至不會發(fā)生耐藥。因此，二代EGFR-TKI采取的是不可逆的共價結(jié)合方式，臨床中展現(xiàn)出了更強(qiáng)的抑制作用，但仍然不能用于治療一代EGFR-TKI后發(fā)生耐藥突變的患者，如T790M突變型患者等。

在這樣的迫切需求之下，三代EGFR-TKI應(yīng)運而生。

關(guān)鍵詞：一二代耐藥，更好的療效，更少的不良反應(yīng)

獲批藥物：奧希替尼

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款三代EGFR-TKI奧希替尼，填補(bǔ)了長期以來一二代EGFR-TKI耐藥后的治療困境。除了靶向最常見的耐藥突變T790M，奧希替尼對于常見的EGFR突變類型，如外顯子18、19、21的突變型，均有很好的治療效果。此外，奧希替尼具有良好的選擇性，對于未發(fā)生突變的野生型EGFR蛋白作用效果弱，脫靶毒性更小，造成的不良反應(yīng)更輕微。當(dāng)然，比起一代EGFR-TKI，奧希替尼還有非常重要的一點優(yōu)勢，即奧希替尼的入腦性更強(qiáng)，對于發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者同樣具有較好的療效。

奧希替尼的特點代表了目前第三代、甚至是第四代EGFR-TKIs的發(fā)展方向。更小的脫靶毒性帶來更少的不良反應(yīng)，更強(qiáng)的靶向性帶來更好的療效，更少發(fā)生耐藥、同時也具備針對耐藥突變的能力，以及更強(qiáng)的入腦性帶來的治療腦轉(zhuǎn)移病灶的能力，能夠?qū)⒅T多優(yōu)勢集中于一身的藥物，必定能夠成為下一代的“明星藥”。

關(guān)鍵詞：三代耐藥

盡管能夠破解一二代EGFR-TKIs最常見的突變T790M，同時也在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR-TKI同樣存在發(fā)生進(jìn)一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR-TKI耐藥后最常見的突變類型，約占20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳，市場需求再次出現(xiàn)空白。

針對這一突變型的第四代EGFR-TKI初次面世，由我國正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)的TQB3804在實驗室研究展現(xiàn)出了良好的活性，并在動物試驗中展現(xiàn)出了良好的療效。目前TQB3804的Ⅰ期臨床試驗正在進(jìn)行中，相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

在如何使用EGFR-TKI的問題上，專家已經(jīng)給出了權(quán)威的答案。2020年SCSO指南中，針對無法接受手術(shù)、但存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，推薦的治療方案為：

除了指南推薦，許多臨床研究也在嘗試著解答這個重要的問題。根據(jù)三代EGFR-TKI的特點，臨床上衍生出了“1+3”、“2+3”、“3+X”等多種治療方案。

2019年WCLC大會上的報告指出，采用“1+3”模式治療，即在接受一代EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用三代藥物治療的患者中，發(fā)生T790M突變的患者中位總生存期能夠達(dá)到58.0個月，耐藥突變型不明的患者中位總生存期也能達(dá)到28.3個月；

在采用“2+3”模式治療的患者中，發(fā)生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達(dá)到41.3個月。

但能夠完成“1+3”治療的患者僅有25%，能夠完成“2+3”治療的患者更是只有不到10%。更多的患者受限于藥物獲取難度、體能情況及不良反應(yīng)等，并不能完成治療。

“3+X”即采用奧希替尼一線治療的方案，在試驗中展現(xiàn)出了不錯的潛力。預(yù)估的中位總生存期達(dá)到41.4個月，且患者耐受性更好，幾乎能夠保證所有接受治療的患者均受益。這樣的優(yōu)勢使奧希替尼一線治療的可能性受到了重視，再加上很可能會在未來進(jìn)入臨床試驗的第四代EGFR-TKI，如何有效利用這四代藥物更好地延長患者生存期，一直是EGFR突變型治療臨床研究的重點。

除了常見的外顯子18、19、21突變等，以及常見的耐藥突變T790M及C797S等，還存在一些比較罕見、對于各類EGFR-TKI藥物均不敏感的突變類型。

在這些罕見突變型中，最常見的是EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR ex20in），占罕見突變的30%，在全部EGFR突變中約占4.8%~12%；整體來說，EGFR ex20in占非小細(xì)胞肺癌的2%~3%。

在所有突變型中，EGFR ex20in屬于比較難治的類型。一、二代EGFR-TKI藥物治療EGFR ex20in療效并不理想，總有效率僅0~11%；使用第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼治療，中位無進(jìn)展生存期也僅有約6.2個月。

國內(nèi)治療情況并不樂觀，國外諸多新藥也僅僅處于研究階段。EGFR-MET雙特異性抗體藥物JNJ6372治療EGFR ex20in突變型患者，緩解率達(dá)到30%；對于三代EGFR-TKI耐藥的患者，緩解率同樣能夠達(dá)到21%。日本武田制藥研發(fā)的Mobocertinib（TAK-788，曾用代號AP32788）治療EGFR ex20in突變型非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率為43%，中位無進(jìn)展生存期為7.3個月。