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二甲雙胍究能治療肺癌？專家：癌癥患者治療時(shí)使用二甲雙胍可能獲益 轉(zhuǎn)自《腫瘤瞭望》 近年來(lái)，有一些研究認(rèn)為二甲雙胍有望成為一種抗腫瘤藥物。然而，約翰霍普金斯大學(xué)悉尼基梅爾癌癥中心腫瘤學(xué)臨床主任Benjamin Levy醫(yī)學(xué)博士認(rèn)為：“二甲雙胍作為一種抗癌藥物的效用仍在研究中。一些研究人員認(rèn)為二甲雙胍有望增加癌癥治療的獲益，也有人持懷疑態(tài)度?！?/span> 二甲雙胍是一種口服降糖藥，屬于雙胍類藥物，并通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用從而改善胰島素的敏感性。1Levy博士說(shuō):“葡萄糖代謝和腫瘤發(fā)生之間有關(guān)聯(lián)。在更廣義的層面，二甲雙胍是一種憑借干預(yù)葡萄糖代謝的能力引發(fā)關(guān)注的藥物，但除此之外，臨床前模型也發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍的其他作用途徑?！?/span> Cedars-Sinai癌癥中心腫瘤內(nèi)科主任Karen L. Reckamp指出，事實(shí)上，從臨床前模型中獲得的大量數(shù)據(jù)表明，像二甲雙胍這樣的藥物可能會(huì)加強(qiáng)放療、化療和靶向治療的作用。例如，2013年的一項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍抑制了NSCLC細(xì)胞和腫瘤的生長(zhǎng)，并通過(guò)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變(ATM)和單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)通路使細(xì)胞對(duì)電離輻射（IR）敏感。試驗(yàn)還表明，二甲雙胍可能對(duì)癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤增殖和腫瘤遺傳學(xué)有影響。2 然而，將二甲雙胍用于治療癌癥，其研究之路可謂充滿曲折。 前瞻性研究數(shù)據(jù) Levy博士強(qiáng)調(diào)，若要檢驗(yàn)二甲雙胍在肺癌治療中的作用，前瞻性研究相比回顧性或觀察性研究結(jié)果更具有重要性。最著名的前瞻性試驗(yàn)之一是隨機(jī)II期NRG-LU001研究3，NRG-LU001檢驗(yàn)了同步放化療%uB1二甲雙胍用于局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這項(xiàng)試驗(yàn)納入了170例腫瘤未切除的非糖尿病患者，患者的總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù)沒有差異，也未能影響患者的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。也有患者因?yàn)樗幬锒拘远坏貌煌Ｓ枚纂p胍，這表明盡管二甲雙胍被認(rèn)為是一種耐受性良好的藥物，但它可能不是同步放化療的最佳搭檔。這些數(shù)據(jù)絕對(duì)令人失望?！?/span> 最近，來(lái)自墨西哥的另一項(xiàng)II期試驗(yàn)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)雜志》（JAMA Oncology）上，研究了二甲雙胍%uB1TKI抑制劑用于139名EGFR突變肺癌患者的治療效果。4患者被隨機(jī)分配接受EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）+二甲雙胍治療，或單獨(dú)使用EGFR-TKI治療。二甲雙胍治療組的中位PFS延長(zhǎng)3個(gè)月以上(13.1 vs. 9.9個(gè)月危險(xiǎn)比[HR] 0.60, 95% CI [0.40, 0.94] p=0.03)。中位OS也顯著改善(31.7 vs 17.5個(gè)月；p=0.02)。Karen L. Reckamp醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：“這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)獲得陽(yáng)性結(jié)果，但需要注意的是，這是一項(xiàng)單中心研究，試驗(yàn)入組的人數(shù)相對(duì)較少?！?/span> Reckamp博士還指出，在墨西哥這項(xiàng)研究的二甲雙胍治療組中，有少數(shù)患者的腫瘤有非EGFR外顯子19或外顯子21的突變。此外，大約50%的患者使用阿法替尼或吉非替尼治療，而在美國(guó)，在奧希替尼成為標(biāo)準(zhǔn)治療之前，一線治療使用的是厄洛替尼。以上因素使得這項(xiàng)研究結(jié)果不那么具有普遍性。這篇論文沒有包括毒性評(píng)估的全部信息，而是在補(bǔ)充文件部分提供了藥物毒性信息。 另一項(xiàng)由中國(guó)研究人員進(jìn)行的I期試驗(yàn)中，采用吉非替尼%uB1二甲雙胍治療224例初治III- IV期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者沒有患糖尿病。5加入二甲雙胍后，患者出現(xiàn)不顯著的預(yù)后惡化，毒性增加。 Levy博士參與了另一項(xiàng)小型單臂II期研究，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中觀察二甲雙胍聯(lián)合化療。6有14名患者接受卡鉑+培美曲塞+二甲雙胍治療，二甲雙胍劑量在第1周為1000mg /天，第2周1500mg /天，第2周之后2000mg /天。與歷史上III期對(duì)照研究數(shù)據(jù)相比，添加二甲雙胍并沒有顯著改善這些晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局。 另一項(xiàng)小型研究是對(duì)25名既往未接受化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者進(jìn)行隨機(jī)分組，以3:1的比例使用卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗聯(lián)合二甲雙胍，或單用上述化療方案。7由于患者入組慢和一線治療標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生改變，本研究提前終止；然而，服用二甲雙胍的患者的1年P(guān)FS率為47%，而歷史對(duì)照組的1年P(guān)FS率為15%。 Levy博士說(shuō)：“不幸的是，關(guān)于二甲雙胍是否可以在恰當(dāng)?shù)那闆r下用于肺癌治療，研究數(shù)據(jù)確實(shí)非常矛盾?！?/span> 二甲雙胍治療癌癥的問(wèn)題仍然存在 Reckamp博士認(rèn)為，NRG-LU001試驗(yàn)的陰性結(jié)果降低了二甲雙胍聯(lián)合放化療的研究熱度。然而，上述墨西哥學(xué)者的研究結(jié)果為特定人群（如EGFR突變型NSCLC）的二甲雙胍治療增加了證據(jù)。 由于使用奧希替尼已經(jīng)成為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療，今后的二甲雙胍臨床試驗(yàn)中必須使用新的標(biāo)準(zhǔn)方案，例如在EGFR突變型NSCLC患者中進(jìn)一步探索二甲雙胍聯(lián)合奧希替尼。但Levy博士指出，肺癌一線治療目前競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，這些試驗(yàn)可能不會(huì)有結(jié)果。二甲雙胍在KRAS突變等其他基因變異型肺癌中的應(yīng)用也值得探索。二甲雙胍的故事還沒有結(jié)束。 Reckamp博士說(shuō)：“最重要的一點(diǎn)是，患者應(yīng)該知道 目前還不能推薦使用二甲雙胍治療肺癌。由于二甲雙胍是一種廣泛使用的藥物，一些患者要求服用它，但二甲雙胍不應(yīng)該作為常規(guī)癌癥治療處方?！?
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