肥胖癥（圖片來(lái)源：ddg-gastro.be）

2021年05月25日訊 /生物谷BIOON/ --Rhythm Pharmaceuticals是一家專注于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療罕見(jiàn)遺傳性肥胖疾病的生物制藥公司。近日，該公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見(jiàn)，推薦批準(zhǔn)Imcivree（setmelanotide），用于年齡≥6歲的罕見(jiàn)肥胖癥兒童和成人患者，治療肥胖和管理饑餓。具體為：經(jīng)檢測(cè)證實(shí)是由前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin1型（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）缺陷引起的肥胖癥患者。

現(xiàn)在，CHMP的意見(jiàn)將遞交至歐盟委員會(huì)（EC）進(jìn)行審查，后者通常會(huì)在未來(lái)2個(gè)月內(nèi)做出審批決定。如果獲得批準(zhǔn)，Imcivree將成為歐盟首個(gè)治療這些罕見(jiàn)遺傳性肥胖癥的藥物

2020年11月，Imcivree獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為有史以來(lái)第一個(gè)治療這些罕見(jiàn)遺傳性肥胖癥的藥物。在美國(guó)和歐盟，setmelanotide均被授予了治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格（ODD），同時(shí)分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥是由POMC、PCSK1或LEPR基因變化引起的一類極為罕見(jiàn)的疾病，這些基因變化損害黑皮質(zhì)素4（MC4）受體通路，而MC4受體通路是下丘腦中調(diào)節(jié)饑餓、能量消耗和體重的通路。POMC、PCSK1或LEPR缺陷型肥胖癥患者，從很小的時(shí)候就開(kāi)始與極度的、永不滿足的饑餓作斗爭(zhēng)，導(dǎo)致早發(fā)的、嚴(yán)重的肥胖。

Imcivree的活性藥物成分為setmelanotide，這是一種首創(chuàng)、寡肽類MC4受體激動(dòng)劑，旨在恢復(fù)因MC受體上游基因缺陷引起的受損MC4受體通路的功能，從而直接解決疾病的根本原因。setmelanotide能夠重新建立患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。

在3期臨床試驗(yàn)中，由POMC或PCSK1缺陷引起的肥胖癥患者中、由LEPR缺陷引起的肥胖癥患者中，分別有80%和45.5%在接受Imcivree治療一年后體重減輕超過(guò)10%。

setmelanotide作用機(jī)制（點(diǎn)擊圖片，查看大圖）

CHMP的積極審查意見(jiàn)，基于2項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這2項(xiàng)研究分別評(píng)估了setmelanotide治療POMC（包括PCSK1）缺陷型肥胖癥和LEPR缺陷型肥胖癥的療效和安全性。2項(xiàng)研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)和全部關(guān)鍵次要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示：setmelanotide使體重和極度饑餓（食欲過(guò)盛）實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的降低。重要的是，在停藥期間（8周），患者體重和饑餓感都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著升高，而在重新開(kāi)始治療后，大多數(shù)患者恢復(fù)了體重減輕和饑餓應(yīng)答，這些數(shù)據(jù)證實(shí)setmelanotide可幫助恢復(fù)MC4R通路在調(diào)節(jié)體重和控制食欲方面的功能，并驗(yàn)證了其臨床治療效果。

——POMC試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：80%（n=8/10）的POMC缺陷型肥胖癥患者在大約一年的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)體重減輕＞10%（p＜0.0001），50%的患者自我報(bào)告饑餓評(píng)分改善達(dá)到或超過(guò)25%（p=0.0004），體重較基線平均降低25.6%（p＜0.0001），最饑餓評(píng)級(jí)較基線平均降低27.1%（p=0.0005），治療一年后平均體重減輕31.2公斤（70.5磅）。

——LEPR試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：45.5%（n=5/11）的LEPR缺陷肥胖癥患者在大約一年的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)體重減輕＞10%（p=0.0001）、73%的患者自我報(bào)告饑餓評(píng)分改善達(dá)到或超過(guò)25%（p＜0.0001），體重較基線平均降低12.5%（p＜0.0001），最饑餓評(píng)級(jí)較基線平均降低43.7%（p＜0.0001），治療一年后平均體重減輕16.7公斤（36.8磅）。

在這2項(xiàng)研究中，基線檢查時(shí)6-17歲的患者（n=14）的BMI顯著降低。由于這些患者尚未完成生長(zhǎng)，在研究期間觀察到青春期發(fā)育的適當(dāng)進(jìn)展和身高的增加。

此外，這2項(xiàng)研究都包括為期4周的安慰劑停藥期，以進(jìn)一步說(shuō)明setmelanotide治療的效果，在這期間，患者幾乎立即體重增加、饑餓感增加、扭轉(zhuǎn)前12周體重減輕和饑餓評(píng)分下降的趨勢(shì)。

與先前的臨床經(jīng)驗(yàn)一致，setmelanotide在2項(xiàng)試驗(yàn)中的耐受性都很好。與治療相關(guān)的不良事件（AE）包括注射部位反應(yīng)、惡心嘔吐、頭痛和色素沉著增加（皮膚變黑）。沒(méi)有報(bào)告與setmelanotide相關(guān)的心血管不良事件。（生物谷Bioon.com）