脂肪、大腦和能量平衡的調節(jié)
——Banting報告
肥胖癥是近年來發(fā)病率迅速增長的一種代謝病，已經(jīng)成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，備受關注。本年度Banting獎獲得者Flier教授對肥胖癥、能量代謝平衡以及瘦素抵抗等熱點問題作了闡述，其報告共分6個部分。
1 肥胖癥的流行病學及其與糖尿病的關系
在美國，肥胖癥的患病率逐年上升，現(xiàn)在采用的肥胖癥的診斷標準是體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2。根據(jù)美國疾病預防與控制中心（CDC）的資料，在1991年，只有幾個州的肥胖癥患病率在15%～19%，到1996年大多數(shù)州的肥胖癥患病率達到了這個水平，2003年的資料顯示許多州的肥胖癥患病率在20%～24%之間，有5個州的肥胖癥患病率超過25%。在美國之外，整個世界的肥胖癥患病率也在上升，從而使來一些相關疾病的發(fā)病率上升和病死率升高，如心血管疾病和癌癥。當BMI超過35 kg/m2時，發(fā)生糖尿病的風險升高100倍，而當體重正常時，發(fā)生糖尿病的危險性則明顯降低。
2 能量平衡的生理學
糖尿病的發(fā)生主要受環(huán)境因素和遺傳因素的影響。最主要的環(huán)境因素是飲食和運動，這也是調節(jié)體重的兩個主要方面。當飲食攝入的熱量超過運動消耗時，富余的熱量就以脂肪的形式在體內儲存，逐步導致肥胖癥的發(fā)生。在食物短缺的年代，機體的能量儲存是正常的生理反應，是渡過饑荒、維持生命所必需，許多遺傳基因即所謂的“節(jié)儉”基因也參與這一過程的實現(xiàn)。但在食物供應充足的今天，這些基因的作用卻導致了肥胖癥的發(fā)生。
大腦是調節(jié)能量平衡的中樞，控制進食和消化吸收、能量儲存、能量消耗以維持機體能量的平衡。
大腦和外周組織之間通過信號分子來進行與能量平衡有關的信息交換。大腦接收的這些信號形式多種多樣：其一，大腦通過供能分子、胃腸分泌激素或神經(jīng)遞質來感知機體的能量狀態(tài)；其二，包括各種感覺，如饑餓感、進食的欲望、味覺、嗅覺以及對食物的記憶?，F(xiàn)在，我們對食欲調節(jié)的一些細節(jié)問題還不十分清楚。
3 脂肪組織是內分泌器官
直到不久以前，脂肪組織仍被認為是能量儲存器官，在饑餓時能夠通過脂肪動員，產(chǎn)生游離脂肪酸（FFA），供應機體必需的能量。雖然人們早已發(fā)現(xiàn)雌激素可以在脂肪組織合成，肥胖癥患者可因性激素水平過高而發(fā)生腫瘤，但其中的機制目前尚不清楚。
1987年，F(xiàn)lier教授所在的研究組發(fā)現(xiàn)了一種名為Adipsin的蛋白質，可以顯著抑制肥胖癥的發(fā)生，當時認為它可能是一種向大腦反饋能量平衡信息的物質，但后來的研究發(fā)現(xiàn)其功能并非如此。然而，研究顯示外周組織反饋給大腦的能量信號物質確定存在，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）就是由脂肪組織分泌的一種信號分子，肥胖癥患者TNF-α水平升高。后來還發(fā)現(xiàn)血管緊張素原也可由脂肪細胞分泌，在肥胖癥發(fā)生時也升高，它與其他因子共同調節(jié)血管的舒縮。脂肪細胞還能夠產(chǎn)生糖皮質激素類物質的前體，可以由11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）-1激活而發(fā)揮作用，與肥胖癥及其并發(fā)癥有關，并已被遺傳學和藥理學研究所證實。
新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子脂聯(lián)素和抵抗素也是由脂肪細胞產(chǎn)生，與胰島素敏感性有關。
ob基因產(chǎn)物瘦素是最早被發(fā)現(xiàn)的脂肪激素，于1994年被發(fā)現(xiàn)。肥胖癥常表現(xiàn)為攝食過多、能量代謝異常和胰島素抵抗。對ob/ob小鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，體重增加時瘦素水平升高，瘦素信號到達大腦，引起饑餓感減弱、出現(xiàn)飽足感、增加能量消耗，使體重下降，恢復能量平衡。在大多數(shù)肥胖癥患者，甚至是肥胖小鼠，并不存在瘦素的缺乏，很多時候，瘦素水平是上升的。1997年，研究者發(fā)現(xiàn)瘦素可能是一種饑餓信號，并得到了一系列實驗的證實：在短期饑餓時，瘦素水平下降，機體出現(xiàn)饑餓感，抑制能量消耗，節(jié)約能量以維持生存。另外，瘦素水平還與動物的生育能力相關。Mantzoros研究組發(fā)現(xiàn)，維持一定的瘦素水平可使在饑餓狀態(tài)的男性睪酮水平免于下降；而在女性，低瘦素水平還是抑制生育的信號，瘦素可以治療下丘腦性閉經(jīng)，恢復卵泡生長和月經(jīng)周期。
4 脂肪組織與中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同進行能量代謝調控
在肥胖癥患者，瘦素抵抗是其主要特征之一。瘦素抵抗至少有以下幾種可能的產(chǎn)生機制：⑴循環(huán)中存在與瘦素相拮抗的成分；⑵瘦素通過血—腦屏障的轉運機制存在障礙；⑶瘦素與其受體結合異常；⑷瘦素與受體結合后的信號轉導途徑存在缺陷。在肥胖癥這些環(huán)節(jié)都有可能受到損傷，但它們在肥胖癥發(fā)病中的作用目前尚不清楚。
目前許多研究都集中在瘦素與其神經(jīng)元上受體的結合，以及信號轉導過程。瘦素主要作用于下丘腦的兩類神經(jīng)元：一類是分泌阿片黑素促皮質激素原（POMC）的神經(jīng)元，它可以產(chǎn)生α-促黑素細胞激素（MSH）和可卡因-安非他明調節(jié)轉錄肽（CART），這類神經(jīng)元的功能與分解代謝、減重有關；另一類神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽Y（NPY）和Agouti相關肽（AGRP），它們刺激合成代謝和引起體重增加，這些神經(jīng)元受到瘦素抑制時，可使體重降低。瘦素刺激α-MSH的產(chǎn)生，但抑制AGRP的合成，使分解代謝占優(yōu)勢。大約4%的嚴重肥胖癥患者在這條信號通路上存在遺傳缺陷。
下丘腦側部是攝食中樞，釋放神經(jīng)肽黑色素濃集素（MCH），后者可以刺激進食。參與食欲調節(jié)的物質，除了瘦素，可能還有腸抑胃肽（GIP）、Ghrelin、肽YY（PYY）、神經(jīng)遞質、5-羥色胺、去麻素類物質受體（Cb）-1受體、代謝產(chǎn)物(如葡萄糖和游離脂肪酸等)、信號分子、AMP激活蛋白激酶（AMPK）以及其他尚未被發(fā)現(xiàn)的因子。此外，下丘腦可能還存在能與其他瘦素結合的位點，共同參與能量平衡調節(jié)。所以，真實的能量平衡調節(jié)體系可能要比現(xiàn)在已知的情況更加復雜。
5 瘦素抵抗是導致肥胖癥的關鍵
瘦素與其受體結合之后的信號轉導過程是一個復雜的過程，現(xiàn)在已經(jīng)知道，瘦素受體屬于Ⅰ型激酶受體家族，有幾種亞型，其中長型受體最為主要，被稱為Ob-Rb或Ob-Rl。Ob-Rl形成二聚體后與瘦素結合，進一步激活Janus酪氨酸蛋白激酶2（JAK2），使受體985和1138兩位點酪氨酸殘基磷酸化。進一步通過信號傳導與轉錄激活蛋白3（STAT3）途徑調控基因表達，產(chǎn)生POMC和AGRP，參與體重控制；另一方面，還通過SHP2激活細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）或直接通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑調節(jié)生殖狀態(tài)和血糖穩(wěn)態(tài)。STAT3途徑的障礙可以造成肥胖。
在一項研究中，給進食不同脂肪含量飲食的動物注射100 μg瘦素30 min后，低脂飲食動物出現(xiàn)STAT3表達升高，而高脂飲食動物則沒有類似的反應。1997年Nature雜志報道，細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS）3參與食欲的調節(jié)，瘦素可以刺激SOCS3 mRNA的表達，而后者可以阻斷瘦素在下丘腦的信號轉導，形成一個負反饋調節(jié)環(huán)路。
為了研究SOCS3在瘦素抵抗中的作用，人們建立了SOCS3剔除小鼠模型SOCS3+/-(因為SOCS3-/-小鼠不能存活)，結果發(fā)現(xiàn)，SOCS3+/-小鼠體重明顯下降，對瘦素的反應也更為強烈，體內甘油三酯含量也明顯降低。更為有趣的是，SOCS3+/-小鼠即使在高脂飲食喂養(yǎng)下，仍可以維持與正常飲食組小鼠接近的體重，表明SOCS3+/-小鼠能夠預防飲食誘導的肥胖發(fā)生。而且，SOCS3+/-小鼠可以增強瘦素對STAT-3的效應，改善高脂飲食引起的代謝變化，例如降低高脂飲食后瘦素、胰島素的升高幅度，并使血糖維持在一個更加接近正常的水平。
2004年，Mori和Yoshimura等構建了神經(jīng)元特異的SOCS3剔除小鼠模型，對神經(jīng)元內的SOCS3與能量代謝平衡的關系有了更加深入的了解。這些小鼠表現(xiàn)為具有更高的瘦素敏感性，可預防飲食誘導的肥胖，使血糖水平改善，瘦素水平降低，并且STAT-3信號途徑的活動增強。
Balthasar等對剔除瘦素受體的小鼠POMC神經(jīng)元的研究證實，脂肪組織產(chǎn)生的瘦素如果不能正常作用于下丘腦弓狀核的POMC神經(jīng)元上的瘦素受體，則POMC產(chǎn)生量下降，α-MSH減少，通過神經(jīng)元表達黑素皮質素受體4（MC4R），導致攝食增加、代謝率降低，最終造成肥胖。但這些瘦素受體缺陷小鼠的肥胖程度并不十分嚴重，表明瘦素還可能通過其他途徑參與能量代謝平衡的調控。結合SOCS3剔除小鼠的研究結果發(fā)現(xiàn)，如果POMC神經(jīng)元對瘦素的反應增強，則可以有力地防止肥胖的發(fā)生。
選擇性剔除POMC神經(jīng)元中SOCS3表達的小鼠(POMC-SOCS3-/-小鼠)，可以明顯降低高脂飲食組的體重，改善葡萄糖耐量，對瘦素灌注有更強的反應。
通過這一系列的研究表明，瘦素的敏感性與肥胖的發(fā)生密切相關。在SOCS3-/-的脂肪細胞，胰島素刺激的葡萄糖攝取增強，而TNF-α對胰島素的抑制作用減弱。因此，SOCS3可能是瘦素和胰島素兩者受體后信號轉導途徑的拮抗劑。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA可以誘導3T3-L1細胞內SOCS3的表達。
6 本領域中尚未解決的重要問題
在肥胖研究中，仍有很多尚未被闡明的問題：
FFA通過什么機制來導致胰島素對抗？現(xiàn)在知道Toll樣受體和脂肪酸轉運蛋白（FATP）1可以與FFA結合或將之轉運到細胞內，而蛋白激酶（PKC）θ、c-Jun氨基端激酶（JNK）、核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）b、SOCS3等信號途徑都參與其中。
Toll樣受體4(TLR4)是否就是脂多糖(LPS)阻斷的受體？LPS與巨噬細胞TLR4結合誘導免疫反應，在脂肪細胞FFA與TLR4結合，這兩條途徑是否共同導致了胰島素抵抗？已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，基因剔除的TLR4-/-小鼠的脂肪組織，由高脂飲食和脂質灌注誘導的TNF-α表達下降。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何對外周信號分子發(fā)生反應來調控能量平衡？目前已知瘦素是外周組織的一個信號分子，MCH是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調控能量平衡的一種激素，但這些資料尚不足以對這一調控體系有一個全面的認識。
睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）是一種神經(jīng)膠質細胞中表達的22KD大小的蛋白質，可以引起動物和人體重下降和厭食，且與STAT-3的激活、瘦素對中樞的作用以及其他食欲調節(jié)激素都有聯(lián)系，也有待于進一步的研究。
（上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院朱鋐達根據(jù)錄音整理，陳名道校閱）