腫瘤治療前沿動態(tài)，此前曾不定期寫過多篇小結(jié)，今再續(xù)寫一篇。

詳見：
腫瘤治療前沿動態(tài)20200906
抗癌藥物研發(fā) 美歐前沿動態(tài)

抗癌前沿動態(tài)速遞20190921

腫瘤治療前沿動態(tài)速遞
019ASCO抗癌前沿資訊轉(zhuǎn)錄

抗癌研究 前沿動態(tài)

01 PI3K靶點抑制劑的研制，爭先恐后，成果不斷

【FDA加速批準(zhǔn)創(chuàng)新PI3K抑制劑 治療淋巴瘤】

2021年2月6日，TG Therapeutics公司宣布，美國FDA已加速批準(zhǔn)Ukoniq（umbralisib）上市，用于治療既往接受過至少一種基于抗CD20療法的復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤MZL患者，以及既往接受過至少三線全身治療的復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤FL成人患者。

Ukoniq是首款獲批的口服PI3Kδ和CK1ε抑制劑。

邊緣區(qū)淋巴瘤是一組生長緩慢的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤NHL。它是第三常見的B細(xì)胞NHL，約占所有NHL病例的8%。濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性淋巴瘤，約占所有NHL病例的20%。

這一批準(zhǔn)，基于UNITY-NHL的開放標(biāo)簽2b期臨床試驗：

在邊緣區(qū)淋巴瘤MZL患者中，Ukoniq達(dá)到49%的客觀緩解率ORR，包括16%的完全緩解率CR，中位緩解持續(xù)時間DOR尚未達(dá)到。

在濾泡性淋巴瘤FL患者中，Ukoniq達(dá)到43%的ORR，中位DOR為11.1個月。

【疾病控制率超95%！瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑2期注冊臨床結(jié)果公布】 

瓔黎藥業(yè)宣布，其PI3Kδ抑制劑linperlisib（YY-20394）用于治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的2期注冊臨床試驗初步完成。

試驗數(shù)據(jù)表明，linperlisib取得了積極的結(jié)果：患者客觀緩解率(ORR)達(dá)80%以上，疾病控制率(DCR)達(dá)95%以上。

【國內(nèi)首個申報上市的PI3K抑制劑，獲優(yōu)先審評程序】

2021年4月7日，CDE官網(wǎng)顯示，拜耳Copanlisib注射用凍干制劑，擬納入優(yōu)先審評程序。該產(chǎn)品上市申請于3月10日獲CDE受理，是國內(nèi)首個申報上市的PI3K抑制劑。
 
Copanlisib是一種通過靜脈注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，對于在惡性B細(xì)胞中表達(dá)的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型都具有抑制活性，可通過細(xì)胞凋亡和抑制惡性B細(xì)胞的增殖來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

【輝瑞與Celcuity達(dá)成合作 開發(fā)用于乳腺癌的PI3K/mTOR抑制劑】

2021年4月8日，細(xì)胞分析公司Celcuity宣布與輝瑞公司達(dá)成全球許可協(xié)議，輝瑞將gedatolisib（一種1b期pan-PI3K / mTOR抑制劑）專有權(quán)授予給Celcuity。

Gedatolisib正在臨床開發(fā)中，用于治療ER + / HER2-陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

雌激素受體陽性ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，通常接受內(nèi)分泌治療，如他莫昔芬，來曲唑或氟維司群。但是，大多數(shù)這種類型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，遲早會對這些內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性。

如果將gedatolisib和CDK4/6抑制劑比如帕博西林palbociclib聯(lián)合，再與現(xiàn)有內(nèi)分泌療法結(jié)合，就能阻斷部分甚至全部的內(nèi)分泌抗性途徑。

根據(jù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的既往治療史，共有103名患者被納入四個不同的組。gedatolisib聯(lián)合palbociclib和一種內(nèi)分泌治療，相對于歷史對照數(shù)據(jù)取得了優(yōu)越的客觀緩解率。Gedatolisib也普遍耐受性良好，大部分治療相關(guān)不良事件TRAE為1級或2級。最常見的3級或4級病例是中性粒細(xì)胞計數(shù)減少和口腔炎。

華哥點評：

上面細(xì)胞通路圖可知，PI3K/AKT通路在腫瘤成長中的重要作用，尤其是當(dāng)抑癌基因PTEN失活突變時。

研究表明，PI3Kδ在支持細(xì)胞增殖和生存、細(xì)胞分化、細(xì)胞間運輸和免疫中發(fā)揮重要作用，在正常和惡性B細(xì)胞中均有表達(dá)

CK1ε是致癌蛋白翻譯的調(diào)節(jié)因子，與癌細(xì)胞（包括淋巴惡性腫瘤）的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

藥企掀起PI3K抑制劑的開發(fā)競賽，成果不斷。給腺泡肉瘤及部分其它與該通路相關(guān)的腫瘤，帶來新的治療方案。

比如腺泡肉瘤，是TFE3與ASPL兩基因發(fā)生錯誤融合（驅(qū)動突變），轉(zhuǎn)錄錯誤蛋白，并上調(diào)c-MET表達(dá)，在MET的再下游，同時激活mTOR信號通路，和PI3K/Akt信號通路。

數(shù)年前本號就說過：TFE3-ASPL抑制劑、MET抑制劑、mTRO抑制劑聯(lián)合PI3K/AKT抑制劑，都是腺泡肉瘤的有效藥物。

02 改良白介素，是PD1極佳的增敏劑，已經(jīng)來到中國患者身邊

【改良白介素2，bempeg，與PD1聯(lián)合，在多種腫瘤中療效喜人】

Nektar Therapeutics公司，改良白介素2，稱bempeg aldesleukin，簡稱bempeg，是一種CD122導(dǎo)向的IL-2通路激動劑，目前正與BMS公司的O藥聯(lián)合，進(jìn)行四項Ⅲ期臨床試驗。

這些研究包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎癌、肌層浸潤性膀胱癌和術(shù)后黑色素瘤。增敏O藥在膀胱癌方面的Ⅱ期試驗，增敏K藥在非小細(xì)胞肺癌方面的Ⅰ/Ⅱ期研究。

20例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，90%(18例）對bempeg-Opdivo聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者，靶病灶完全消失了。在這項研究中，77%的患者在兩年后仍存活。

計劃于2021年第四季度，首次發(fā)布轉(zhuǎn)移性黑色素瘤數(shù)據(jù)，并計劃于2023年正式發(fā)布。

轉(zhuǎn)移性腎癌的數(shù)據(jù)將于2022年公布。

肌肉浸潤性膀胱癌的數(shù)據(jù)，預(yù)計將于2023年發(fā)布。

【禮來公司的改良白介素2，IL-2R激動劑，在中國申報臨床】
禮來IL-2R激動劑LY3471851注射液,，代號NKTR-358臨床申請，正式獲國家藥監(jiān)局受理。

IL-2生成障礙和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)功能障礙被認(rèn)為與多種自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)。雖然低劑量IL-2可刺激Treg細(xì)胞以獲得臨床益處，但較差的藥代動力學(xué)導(dǎo)致患者需要每天服藥，不良事件發(fā)生情況受劑量限制，并且Treg細(xì)胞的增加有限且短暫。

【改良白介素，國內(nèi)藥企也盯上，恒瑞的SHR-1916獲批臨床】

2020年12月23日，收到國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)公司創(chuàng)新藥注射用SHR-1916開展晚期惡性腫瘤的臨床試驗。

兩位海外肉瘤病友，在美參與了NKTR-214，效果奇好。它是恒瑞SHR-1916的母版，恒瑞的改良白介素，分子結(jié)構(gòu)是另一種構(gòu)造，道理相通而設(shè)計方案不同。

中國恒瑞的改良白介素2，SHR-1916，臨床試驗批準(zhǔn)后，即將在醫(yī)院展開試驗。

SHR-1916，相當(dāng)于美國NKTR-214的國產(chǎn)試驗藥，原理是一樣的，PD1的強(qiáng)效增敏劑。

但是，美國的NKTR-214，一期二期的效果驚爆眼球，三期一盆冷水。原因暫時不明。

恒瑞的蘭崎專家，北腫的郭軍教授，負(fù)責(zé)該臨床，全國招幕腫瘤患者50人，暫時不與PD1聯(lián)合，是改良白介素2單用。

【嘉和生物STING激動劑GB492臨床試驗申請獲受理】
嘉和的PD1單抗正在申請上市，為研制出高效增敏劑，旗下GB492（IMSA101）干擾素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）激動劑，2021年4月份，獲得CDE已經(jīng)正式受理，以單藥以及與重組抗PD-1/L1人源化單克隆抗體聯(lián)合，在晚期難治性惡性腫瘤受試者中，進(jìn)行安全性和有效性的I/IIa期臨床試驗申請。

華哥點評：

三年前，本號曾預(yù)言野生白介素2，因正負(fù)加油剎車作用，增敏PD1不佳，但改良后，去掉剎車只留下油門，將是PD1極佳的增敏劑。

三年過去了，美國的bempeg貪多貪廣，多種腫瘤中展開試驗，仍未完成。中國藥企的改良白介素系列（不僅是白介素2），不甘落后，也開始進(jìn)行臨床試驗。

03 PD1單抗聯(lián)合CTLA4單抗，雙單抗聯(lián)合，來到了中國

【祐和醫(yī)藥宣布其CTLA4單抗聯(lián)合君實PD1，I期臨床取得突破性結(jié)果】

2021年3月4日，祐和醫(yī)藥宣布其CTLA4抗體（YH001）聯(lián)合君實生物的PD1單抗，在澳洲I期臨床研究劑量遞增階段，顯示出了積極的抗腫瘤活性。

【君實的CTLA4單抗獲批臨床試驗】

2021年4月7日，君實生物發(fā)布公告稱，收到國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的《受理通知書》，JS007注射液的臨床試驗申請獲得受理。
 
JS007是君實生物自主研發(fā)的重組人源化抗CTLA-4單克隆抗體注射液，主要用于晚期惡性腫瘤的治療。

【BMS宣布 O藥與化療或者與化療+Y藥聯(lián)合，一線治療晚期食管鱗癌成功】

2021年4月9日，BMS宣布，其PD1單抗的O藥，與化療或化療+抗CTLA-4單抗Yervoy聯(lián)用，作為一線療法在治療無法切除的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗中達(dá)到主要終點。

中期結(jié)果分析顯示，Opdivo與化療聯(lián)用，與化療相比，顯著延長患者的總生存期。

【百濟(jì)神州TIGIT單抗BGB-A1217注射液獲批臨床】

2021年4月9日，百濟(jì)神州TIGIT單抗BGB-A1217注射液獲批臨床，適應(yīng)癥為晚期實體瘤。

BGB-A1217是百濟(jì)神州研發(fā)的一種TIGIT單抗，該靶點抑制T細(xì)胞/NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫激活，屬于免疫檢查點。

BGB-A1217的I期臨床試驗，2019年08月12日在澳大利亞啟動，評估替雷利珠單抗聯(lián)合BGB-A1217在晚期實體瘤患者中的初步安全性、耐受性、藥代動力學(xué)以及初步抗腫瘤活性。

值得注意的是，基因泰克、默沙東等海外公司也正在針對TIGIT單抗進(jìn)行研究，但多處于I、II期臨床試驗階段。

華哥點評：

檢查點抑制劑的雙單抗聯(lián)用，PD1單抗，CTLA4單抗，Siglec15單抗，LAG3單抗，TIM3單抗。。。。。。，兩兩組合，比單用一種，有效率明顯提高（但副作用風(fēng)險會提高，需要參照臨床試驗數(shù)據(jù)）。

之前，曾經(jīng)翻譯和介紹美國Y+O+卡博替尼增敏的臨床試驗細(xì)節(jié)。

詳見：雙單抗聯(lián)合 美國豪華免疫療法試治肉瘤 方案細(xì)節(jié)供借鑒

CTLA4單抗，可以特異性地與CTLA-4結(jié)合，有效阻斷CTLA-4與其配體B7（CD80或CD86）的相互作用（一接通就免疫抑制，免疫系統(tǒng)不識別腫瘤細(xì)胞），從而活化T淋巴細(xì)胞，抑制腫瘤生長。

04 還有這些腫瘤治療方面的進(jìn)展和突破

【樂伐替尼+K藥組合在日本提交首個申請，治療晚期腎癌 】

衛(wèi)材與默沙東合作，已在日本提交了一份申請，將口服多受體酪氨酸激酶抑制劑Lenvima與抗PD-1療法Keytruda聯(lián)合用藥，用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者。據(jù)悉，這是該組合療法在日本的首次申請。

【禮來Erbitux新型給藥方案獲美國FDA批準(zhǔn)】

2021年4月初，美國FDA批準(zhǔn)了禮來靶向抗癌藥Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）一種新的劑量方案：500mg/m2作為120分鐘靜脈輸液、每2周一次，用于治療K-Ras野生型、EGFR表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mCRC和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌SCCHN。

在Erbitux作為單藥療法或聯(lián)合化療用藥時，除了先前已批準(zhǔn)的每周一次劑量方案外，此次最新批準(zhǔn)，將為臨床醫(yī)生和患者提供一種每2周一次劑量方案的選項。

Erbitux是全球首個靶向EGFR的單抗，截至目前，已在全球100多個國家批準(zhǔn)上市。Erbitux于2004年在美國上市，該藥已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：

頭頸癌：

（1）聯(lián)合放療，用于局部或區(qū)域性晚期SCCHN患者的初始治療；

（2）聯(lián)合鉑方案和氟尿嘧啶，治療復(fù)發(fā)性局部區(qū)域疾病或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者；（3）用于治療接受鉑方案后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性SCCHN患者。

結(jié)直腸癌：

用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測產(chǎn)品證實為K-Ras野生型、EGFR表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性CRC患者，具體適應(yīng)癥為：

（1）聯(lián)合FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸）用于一線治療；

（2）聯(lián)合伊立替康，用于治療對伊立替康化療難治的患者；

（3）作為一種單藥療法，用于接受含奧沙利鉑方案或含伊立替康方案失敗、并且對伊立替康不耐受的患者。

【基石藥業(yè)RET抑制劑新適應(yīng)癥擬納入優(yōu)先審評】

2021年4月8日，基石藥業(yè)RET抑制劑，普拉替尼膠囊 的新適應(yīng)癥申請，被納入擬優(yōu)先審評，擬定適應(yīng)癥為符合特定條件的RET突變型甲狀腺髓樣癌患者和RET融合陽性甲狀腺癌患者。

【糞菌移植增敏PD1，中國開展臨床試驗，正在招募】

把對PD1單抗敏感的腫瘤患者（最好是同種腫瘤病理，效果更佳）的晨起大便，稀釋過濾后，濾液給對PD1不敏感的患者進(jìn)行灌腸，從而令被移植者，對PD1單抗敏感而起效。

糞菌移植，數(shù)年前已經(jīng)介紹過，實戰(zhàn)中也有數(shù)位肉瘤病友正在使用（口服膠囊被制止，改成了灌腸），或多或少看到了效果。但至今還沒有發(fā)現(xiàn)，對PD1不敏感者，通過糞菌灌腸后，變成對PD1敏感，而腫瘤完全CR的案例（以交資料來核實為準(zhǔn)，自述和他述，均不算數(shù)）。

詳見: PD1增敏實戰(zhàn)中的怪招 糞便移植

糞菌移植，增敏PD1，終于有中國醫(yī)院臨床試驗招募了：

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)（安徽省腫瘤醫(yī)院）腫瘤營養(yǎng)與代謝治療科，聯(lián)合江西善行生物科技有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，

共同發(fā)起“糞菌移植聯(lián)合卡瑞利珠單抗，治療晚期非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的有效性和安全性的多中心臨床研究”，針對因細(xì)菌感染使用抗菌素影響免疫檢測點抑制劑治療的腫瘤患者，評價糞菌移植聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的有效性和安全性。