自從2014年第一款PD-1免疫檢查點被美國FDA批準上市后，目前已經(jīng)有五款PD-1/PD-L1單抗先后與病友見面，其中兩款PD-1單抗歐狄沃（納武利尤單抗，簡稱O藥）和可瑞達（帕博利珠單抗，簡稱K藥）于今年在中國獲批上市。

PD-1一經(jīng)上市，便引起廣大反響，但是作為腫瘤藥，再好也是優(yōu)勢和劣勢并存的。

PD-1/PD-L1的有效率

目前，PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)在美國FDA已獲批包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）癌癥、宮頸癌、梅克爾細胞癌等十幾個癌種的多個適應癥。

五種PD-1/PD-L1單抗共獲批13個癌種。盡管獲批適應癥意味著一款藥物對該癌種有明確的治療價值，但價值是不同的。通常情況下，一款藥物可以僅基于臨床研究中客觀緩解率的數(shù)據(jù)獲得藥物審批機構(gòu)的認可，因為客觀緩解率是反映一種藥物是否能控制腫瘤最直接的指標?？陀^緩解率另一個通俗的說法就是有效率。

根據(jù)PD-1/PD-L1單抗針對獲批適應癥產(chǎn)生的客觀緩解率，以50%為閾值可將適應癥分為兩類。

一類是客觀緩解率較高（ORR≥50%）的：

霍奇金淋巴瘤（約80%）

促纖維增生性黑色素瘤（約70%）

梅克爾細胞癌（56%）

高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的癌癥

另一類客觀緩解率中等（ORR＜50%）：

皮膚黑色素瘤

非小細胞肺癌

頭頸鱗癌

胃食管癌

尿路上皮癌

腎細胞癌

肝癌

宮頸癌

原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤

在發(fā)現(xiàn)了PD-1的短板后，全世界的科學家和臨床醫(yī)生都在研究如何能夠提高PD-1的有效率！

PD-1單藥有效率有限，聯(lián)合治療正當行

PD-1單藥有效性為20%左右，如何提高PD-1的有效率成為使用PD-1抑制劑病友們擺在面前的難題，其中首選的方案便是：聯(lián)合治療。（詳見：PD-1長期維持/提高療效首選：聯(lián)合治療正當行）

1、PD-1聯(lián)合化療

（詳見：PD-1聯(lián)合化療：雙劍合璧，更全面殺死癌細胞）

（1）TECENTRIQ(atezolizumab)聯(lián)合化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)一線治療晚期肺鱗癌患者，可以減少29%的疾病惡化或死亡風險。

（2）PD-L1藥物Tecentriq與化療聯(lián)用，在小細胞肺癌的治療上，總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）均達到了主要臨床終點。這也是首個在小細胞肺癌的治療中彰顯出OS與PFS改善的免疫療法組合。

（3）對于轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者（意向治療及PD-L1表達陽性），Tecentriq + 化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇）一線治療，顯著降低疾病惡化或死亡風險。結(jié)果顯示：一線治療有效率是66.7%、二線治療有效率是25%、三線治療有效率是26.6%，總體有效率是41.7%。

（4）Keytruda+培美曲塞+卡鉑聯(lián)合治療非小細胞肺癌，可顯著延長無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

（5）白蛋白紫杉醇聯(lián)合Opdivo治療非小細胞肺癌的客觀緩解率達到50%，30%患者病情穩(wěn)定，中位無進展生存期為10.5個月。該試驗結(jié)果表明，白蛋白紫杉醇聯(lián)合Opdivo治療非小細胞肺癌安全有效。

（6）Keytruda聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌患者，有效率和控制率達到90%，中位生存時間超過20個月；Opdivo聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，其一期臨床試驗結(jié)果顯示客觀有效率68.4%，疾病控制率86.8%。

（7）Keytruda聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者，目前一期臨床試驗結(jié)果顯示客觀緩解率達到50%，疾病控制率達到100%。

2、PD-1聯(lián)合貝伐

（詳見：強強聯(lián)合！PD-1聯(lián)合VEGF抑制劑靶向藥，生存期再翻倍）

（1）PD-L1藥物Tecentriq(Atezolizumab) 聯(lián)合貝伐珠單抗用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌（HCC）患者，中位隨訪 10.3 個月后，緩解率65%。獲美國FDA突破性療法認定。

（2）對于晚期或轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者（PD-L1表達≥1%），Tecentriq + 貝伐一線治療，與舒尼替尼相比，疾病惡化或死亡風險降低26% (HR=0.74; p=0.02)。聯(lián)合治療組的中位無疾病進展生存期為11.2個月，舒尼替尼組的中位無疾病進展生存期為7.7個月。

（3）PD-L1單抗Tecentriq +卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗治療晚期非鱗非小細胞肺癌。相比化療 + Tecentriq的40%，化療+貝伐單抗的41%，四聯(lián)方案創(chuàng)新高，ORR直升56%。，且與PD-L1的表達水平無關(guān)。試驗也入組了EGFR/ALK基因突變、靶向治療失敗的NSQ-NSCLC患者，同樣顯示療效。

3、PD-1聯(lián)合樂伐

（詳見：當帕博利珠單抗（Keytruda）遇上侖伐替尼（Lenvatinib））

PD-1聯(lián)合樂伐的臨床試驗給了腫瘤界很大的驚喜。

（1）Keytruda + 侖伐替尼用于腎癌：有效率83%，控制率100%

（2）Keytruda + 侖伐替尼的早期結(jié)果支持對不可切除性肝細胞癌進行進一步研究

（3）Keytruda + 侖伐替尼用于子宮內(nèi)膜癌：有效率48%，控制率96%

（4）Keytruda + 侖伐替尼用于多種腫瘤：有效率54%，控制率100%

還有更多的臨床試驗正在進行中，PD-1與侖伐替尼聯(lián)合，勢必會最大限度的發(fā)揮兩個藥物價值，在多種癌癥治療中得到批準。以最強有力的科學證據(jù)支持PD-1與侖伐替尼聯(lián)合使用時的協(xié)同效應，有機會幫助更多的癌癥患者。

4、PD-1聯(lián)合放療

（詳見：PD-1聯(lián)合放療：局部治療與全身治療的完美搭配）

由于放療可促進T細胞積聚及放療存在遠隔效應，因此放療對免疫治療的增敏效果更強。進行過放療或計劃進行放療的病友，不論放療的局部部位在哪里，都可以有效的增加免疫治療的敏感性，同時對于其他未進行放療的局部病灶也效果明顯。

97位晚期非小細胞肺癌患者，其中42位接受過放療治療，不論放療時間距離入組時間間隔多久，入組后使用Keytruda單藥治療。

隨訪后得出數(shù)據(jù)：放療過的患者的中位生存期（OS）是10.7個月，而從未放療過的患者的OS只有5.3個月；無進展生存期（PFS）是4.4個月 VS 2.1個月，兩組數(shù)據(jù)均顯示生存期翻倍增長。而進行顱外放療的患者亞組數(shù)據(jù)也讓人驚喜：接受過顱外放療的患者的OS是11.6個月，沒有接受過的患者的OS是5.3個月；無進展生存期是6.3個月 VS 2個月，同樣顯示生存期翻倍增長。

5、PD-1聯(lián)合CTLA-4

（詳見：CTLA-4伊匹單抗（Yervoy）與PD-1聯(lián)合，生存期翻倍碾壓單藥）

如果把免疫治療腫瘤的過程比喻成一場戰(zhàn)爭，那么PD-1單抗的作用就是提高戰(zhàn)士們的士氣和戰(zhàn)術(shù)（阻斷PD-1受體與腫瘤細胞結(jié)合，讓T細胞識別腫瘤細胞），更好的殺敵。只是戰(zhàn)士們數(shù)量有限，如果敵人太多，可能殺不過來。

此時，如果聯(lián)合CTLA-4單抗，培養(yǎng)更多訓練有素的抗癌戰(zhàn)士（增加T細胞激活、增值、表達），那么強強聯(lián)合，從團隊和戰(zhàn)術(shù)上雙管齊下贏得這場戰(zhàn)爭的勝利。有效率可以從20%翻倍提升至40%以上。

PD-1聯(lián)合CTLA-4治療肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸鱗癌、肉瘤、腸癌等疾病均有良好數(shù)據(jù)，有些適應癥已獲批，更多臨床試驗正在進行中。

此外，PD-1提高有效率的方法還體現(xiàn)在篩選出最有可能從PD-1治療中獲益的人群。主要表現(xiàn)在PD-L1表達、TMB、MSI三大生物標志物。

腫瘤生物標志物越高，PD-1/PD-L1單抗有效率越高（詳見：PD-L1 vs TMB vs MSI，誰是更好預測PD-1療效的生物標志物？）

PD-L1表達

PD-L1表達程度分為三個等級：高表達（≥50%）、表達（≥1%）和不表達（＜1%），高表達的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑效果較好，因此PD-L1高表達的實體瘤患者推薦使用，表達及不表達的實體瘤患者可根據(jù)具體情況選擇使用。

腫瘤突變負荷（TMB）高

腫瘤突變負荷(TMB)是一種定量的生物標志物，它反映了腫瘤細胞所攜帶的突變總數(shù)。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應。

目前為止，學術(shù)界都認為直接測定腫瘤組織中的突變數(shù)量，也就是腫瘤突變負荷（TMB），是可以預測PD-1抗體等免疫治療的療效的。

MSI-H/dMMR的患者

2017年5月美國FDA加速批準PD-1抗體Pembrolizumab用于確定有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷（dMMR）的不可切除的或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤患者。這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物來進行的治療方案。

也就是說，MSI-H的病人，接受PD-1抗體治療，有效率高，而MSS的病人，則有效率低。

總之，PD-1的治療是一個熱門話題，未來PD-1聯(lián)合手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療能夠我們帶來哪些驚喜？我們拭目以待。