想必在大多數(shù)知道PD-1這一免疫治療方式的患者中，大部分患者認(rèn)為PD-1一旦有效就能一直使用，如果這樣想那就大錯(cuò)特錯(cuò)了。

PD-1與靶向藥一樣，同樣存在著耐藥。

PD-1耐藥了，是不是就沒(méi)有辦法了，是不是只能”坐以待斃“了?當(dāng)然不是，在這場(chǎng)與癌細(xì)胞的戰(zhàn)役中，免疫治療還有制服癌癥惡魔的大殺招。

“神藥”P(pán)D-1抗體也會(huì)耐藥

PD-1、PD-L1抗體，在歐美已經(jīng)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部腫瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大腫瘤，在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等其他十幾種腫瘤中也顯示出可喜的前景。

雖然單獨(dú)使用這類免疫治療，有效率不是特別高(10%-50%不等)，但最吸引患者朋友以及最令學(xué)術(shù)界興奮的，是治療有效的病人，療效大多可以長(zhǎng)期保持，已經(jīng)有病人維持了5年、甚至10年!

但是，并不是所有的病人，都如此幸運(yùn)。PD-1抗體在歐美最早啟動(dòng)臨床試驗(yàn)是2006年，也就是說(shuō)10年前，世界上就有病人陸陸續(xù)續(xù)接受PD-1的治療?？偨Y(jié)這些最早的病例，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，PD-1治療有效的病人，截至目前，15%-20%已經(jīng)出現(xiàn)了疾病的復(fù)發(fā)，也就是耐藥了。

PD-1耐藥機(jī)制全解析

PD-1抗體不是調(diào)動(dòng)自己的免疫系統(tǒng)，去殺滅腫瘤么?為什么也會(huì)耐藥？

關(guān)于PD-1耐藥的原因，或者說(shuō)深層次的機(jī)理，目前不斷有新的發(fā)現(xiàn)。

2016年2月，《Nature Communication》雜志報(bào)道，PD-1抗體耐藥的原因之一，是由于腫瘤又開(kāi)發(fā)了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思?PD-1抗體之所以有效，是因?yàn)檫@類藥物清除了免疫系統(tǒng)前進(jìn)殺敵過(guò)程中的路障“PD-1”;但是，腫瘤狡猾地很，PD-1這個(gè)路障，的確是被清除了，但是沒(méi)過(guò)多久，它們又布置了新的路障，比如TIM-3——這就好比，你從北京開(kāi)車(chē)到上海，一路的收費(fèi)站沒(méi)完沒(méi)了;你以為過(guò)了天津，就可以暢通無(wú)阻了么，才不是呢!后面還有山東、還有河南，還有……

2016年7月，頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《NEJM》報(bào)道，PD-1抗體耐藥的原因之一，是免疫系統(tǒng)追殺腫瘤的整個(gè)過(guò)程中，與之相關(guān)的重要基因發(fā)生了突變，比如JAK2和β2MG等。免疫系統(tǒng)殺腫瘤是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，大致包括：發(fā)現(xiàn)身體里長(zhǎng)了腫瘤(識(shí)別腫瘤)、跑到腫瘤身邊(免疫浸潤(rùn))、克服重重阻礙殺死腫瘤(克服免疫抑制性的微環(huán)境)。PD-1抗體能夠推動(dòng)第三步，對(duì)第二步也有一點(diǎn)作用，但是腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)破壞第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路，來(lái)達(dá)到逃生的目標(biāo)——比如，JAK2突變以后，免疫系統(tǒng)就很難識(shí)別腫瘤了，免疫系統(tǒng)就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系統(tǒng)根本不認(rèn)為身體里有腫瘤，兵臨城下了，還優(yōu)哉游哉在家里”葛優(yōu)躺“呢!

此外，由于PD-1抗體等藥物做到完全的人源化非常困難，大多都帶有一部分老鼠等動(dòng)物來(lái)源的結(jié)構(gòu)成分，用久了，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)PD-1抗體的抗體，我們稱之為“抗抗體”(其實(shí)就是人體對(duì)藥物的排斥反應(yīng))，這也是一小部分病人耐藥的原因。

當(dāng)然，上述研究只揭開(kāi)了PD-1耐藥原因的”冰山一角“，類似TIM-3的，還有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;類似于JAK2的，還有PTEN，β-cantein等，后續(xù)的研究還會(huì)不斷推出;我們也會(huì)繼續(xù)關(guān)注。

克服耐藥6個(gè)大招

當(dāng)然不是！下邊，給大家支8個(gè)大招：

1.再次活檢，分析原因，對(duì)癥下藥

如果條件允許，鼓勵(lì)所有耐藥的患者積極再次活檢，明確原因;萬(wàn)一耐藥的原因被分析清楚，而且恰好有針對(duì)性的新藥呢?肯定是再好不過(guò)了!比如上面提到的，如果是TIM-3擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥，事實(shí)上歐美已經(jīng)研發(fā)出了TIM-3的抑制劑，PD-1抗體聯(lián)合TIM-3抑制劑的臨床試驗(yàn)陸陸續(xù)續(xù)開(kāi)始;如果是JAK2突變導(dǎo)致的耐藥，事實(shí)上已經(jīng)有不少種類的JAK2抑制劑，目前在臨床試驗(yàn)中，不久的將來(lái)，或許可以很好地幫助患者克服耐藥。

2.聯(lián)合放療

2015年4月，頂尖學(xué)術(shù)雜志《nature》發(fā)文報(bào)道，放療可以和PD-1抗體聯(lián)合使用，釋放抗原，發(fā)揮協(xié)同作用。在小鼠模型中，原本對(duì)PD-1抗體耐藥的老鼠，加了放療以后，可以再次對(duì)這類藥物敏感。對(duì)于病灶比較局限、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的患者，尤其可以考慮。

3.聯(lián)合外科治療

如果復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病灶比較局限，患者一般情況好，臟器功能正常，其他治療又無(wú)效，可以考慮外科手術(shù)處理。比如單發(fā)的肺轉(zhuǎn)移、單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移、單發(fā)的肝轉(zhuǎn)移等。

4.聯(lián)合化療

藥物耐藥的原因如此復(fù)雜，化療是一種相對(duì)原始、簡(jiǎn)單粗暴的老辦法，也就是不管你是什么機(jī)制耐藥的腫瘤細(xì)胞，化療就是開(kāi)著轟炸機(jī)，不加選擇地狂轟濫炸一番;既能相對(duì)較快地減輕瘤負(fù)荷，又能釋放新的抗原，理論上講，可以試一試。但是，正因?yàn)槭遣患舆x擇地狂轟濫炸，多多少少也會(huì)誤傷免疫系統(tǒng);因此，包括陳列平教授在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外專家普遍認(rèn)為，可以用較低劑量或者較少療程的化療試一試，然后繼續(xù)使用PD-1抗體等新藥，有患者可以重新獲得疾病緩解。注意：并不是把PD-1和化療連在一起同一天打，這樣的聯(lián)合副作用不小，慎重。

5.聯(lián)合CTLA-4抗體

PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)在美國(guó)批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤的治療;兩藥聯(lián)合，用于非小細(xì)胞肺癌，在小樣本(13例)研究中，有效率最高可以達(dá)到92%，這個(gè)樣本非常的小，數(shù)據(jù)參考就好。但是CTLA-4毒副作用較大，需要仔細(xì)權(quán)衡利弊，并沒(méi)有直接的數(shù)據(jù)支持聯(lián)合可以抵抗耐藥，僅僅是一個(gè)選擇。

6.嘗試換一種PD-1抗體

如果明確肯定是由于“抗抗體”導(dǎo)致的耐藥，那就可以換一種PD-1抗體。目前市場(chǎng)上已經(jīng)流通的PD-1抗體有2種、PD-L1抗體有1種，還在做臨床試驗(yàn)的PD-1抗體有幾十種。機(jī)體排除了K藥未必排斥O藥，如果能確定是由于產(chǎn)生了”抗抗體”導(dǎo)致的耐藥，也可以考慮換一個(gè)藥物試一試。但是，其他患者，不推薦這么做。

藥物耐藥和疾病的復(fù)發(fā)，是一個(gè)非常復(fù)雜的事情;疾病進(jìn)展了，到底是快速的爆發(fā)式進(jìn)展，還是緩慢進(jìn)展?到底是局部單個(gè)病灶進(jìn)展，還是全身多發(fā)部位的進(jìn)展?到底是原發(fā)灶變大了，還是出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移灶?患者的一般情況到底怎么樣，是已經(jīng)臥病不起，還是其實(shí)依然精神抖擻?患者重要臟器的功能怎么樣，肝臟、腎臟、心臟好不好?患者以前是不是已經(jīng)用過(guò)放療、化療，效果怎么樣，用的什么方案，多大劑量……這一長(zhǎng)串的問(wèn)題，都會(huì)影響后續(xù)處理方案的選擇。

總之，遇事要沉著冷靜;具體問(wèn)題，具體分析;量體裁衣、精準(zhǔn)治療，未來(lái)還是光明的！