編者按

肝細胞癌（HCC）起病隱匿，發(fā)病機制復(fù)雜，如果不定期檢查，極難早期發(fā)現(xiàn)。早期肝癌治療可采用手術(shù)、局部消融、介入、放療等方法，而晚期肝癌治療手段少、療效差。

與人體其他系統(tǒng)的腫瘤相比，肝癌分子靶向治療進展緩慢：索拉非尼（多吉美）應(yīng)用已滿10年，療效一直差強人意。2017年，美國FDA批準了瑞格非尼用于晚期肝癌的二線治療，近日又批準侖伐替尼作為晚期肝癌一線治療，期待給中國患者帶來更好的療效。

最近幾年，免疫治療已經(jīng)逐漸成為多種腫瘤治療的重要方法。對于進展期肝癌，免疫治療也成為肝癌標準治療的新希望。與酪氨酸激酶抑制劑相比，免疫治療具有更高的應(yīng)答率和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，有望代替索拉非尼成為標準治療。在諸多肝癌免疫治療的候選藥物中，當然少不了“抗癌神藥”PD-1/PD-L1抗體。

2014年7月，施貴寶的Opdivo（簡稱O藥）率先在日本獲批用于治療晚期黑色素瘤，成為全球首個批準上市的PD-1抑制劑。同年12月，Opdivo在美國上市。

2014年9月，美國默克的Keytruda(簡稱K藥)在美國被批準用于晚期黑色素瘤患者。

憑借出色的臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA在兩年多的時間里，先后批準了至少六種惡性腫瘤的適應(yīng)癥，包括惡黑、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤，頭頸鱗癌、膀胱癌。不過，它針對各種實體瘤的有效率一般在20%-40%之間。

今年6月份，國家藥品監(jiān)督管理局批準了Nivolumab（納武利尤單抗）注射液進口注冊申請。這是我國批準注冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這對解決我國腫瘤患者臨床用藥的可及性有積極意義。

針對具有“癌中之王”之名的肝癌，PD-1/PD-L1抗體能帶給人們怎樣的希望呢？2017年9月，Nivolumab被FDA批準用于進展期肝癌的治療，開啟了肝癌的免疫治療時代。

關(guān)鍵性試驗數(shù)據(jù)來自I/II 期CheckMate-040試驗。納入了索拉非尼曾經(jīng)治療和沒有治療過的患者，在劑量遞增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO藥治療；在劑量擴展期研究中，給予每2周一次3mg/kgO藥治療。結(jié)果表明，O藥安全性可控，耐受性可接受；在劑量遞增期客觀緩解率（ORR）為15%，在劑量擴展期ORR為20%。

在ASCO2017年會上公布的Checkmate-040研究數(shù)據(jù)：隨訪時間12.9個月，沒有用過索拉非尼的患者一線使用O藥的12個月生存比率達到73%，使用過索拉非尼的患者12個月總生存期比率達到58%~60%。

最近的一項數(shù)據(jù)表明，在試驗中57%的沒用過索拉非尼的患者，總生存率為18個月。3期CheckMate 459試驗,比較了nivolumab對sorafenib一線治療效果，期待不久的將來有好的結(jié)果公布。

在接受免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療的患者，乙肝病毒的再激活是重要的并發(fā)癥，并可能發(fā)生致死性的肝衰竭嚴重后果。有研究表明PD-1抗體治療的患者會發(fā)生HBV再激活。在慢性HCV感染者，也發(fā)現(xiàn)HCV 的再燃，但是沒有發(fā)現(xiàn)致死性并發(fā)癥，尤其在HCC中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于病毒再活化的安全事件，因此使用Nivolumab單治療的安全性是可控的，使用過程中需要注意病毒的再活化。

為了增加肝癌治療療效，PD-1抗體聯(lián)合其他藥物的治療方法也在探索中。CheckMate-040 的分支研究中，招募了nivolumab聯(lián)合CTLA-4抗體ipilimumab（伊匹單抗）、nivolumab聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 cabozantinib（卡博替尼），或者同時聯(lián)合這兩種藥物。結(jié)果提示，在聯(lián)合治療中，應(yīng)答率增加的同時也增加了藥物的毒性。

HCC治療后高復(fù)發(fā)風險嚴重影響著整體預(yù)后，目前包括索拉非尼在內(nèi)的藥物并不能有效提高無瘤生存率和延長生存期，因此臨床上期待著新的輔助治療藥物以防止腫瘤復(fù)發(fā)，nivolumab 無疑成為新的希望所在。CheckMate 9DX試驗是在肝癌切除和消融具有高復(fù)發(fā)風險的肝癌患者中進行了輔助使用nivolumab和安慰劑的雙盲研究，以及TACE、選擇性內(nèi)部放射治療等聯(lián)合PD-1抗體治療，這方面的研究正在進行中。

PD-1/PD-L1抑制劑在實體瘤有效率為20%，而且治療費用昂貴，醫(yī)學人員一直在研究如何篩選有效患者的方法，PD-L1成為首當其沖的預(yù)測分子。PD-1與PD-L1是一對好兄弟，二者結(jié)合才能發(fā)揮免疫抑制作用，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1/PD-L1抗體抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。另外，腫瘤組織中微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI-H），腫瘤基因突變負荷（TMB）高，從免疫治療中獲益的概率也會增大。因此MSI-H、TMB也是目前認為預(yù)測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學人員仍在不斷研究中。

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