治療前景

在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治療前景中，引入PARP抑制劑作為一種治療方案帶來了進展，醫(yī)學博士Maha Hussain在第38屆年度化療基金會研討會（CFS）上的演講中解釋說。

“現(xiàn)有很多臨床試驗正在使用不同的PARP抑制劑，這著實令人驚訝。幾項3期和2期的臨床試驗針對不同的疾病環(huán)境?！贬t(yī)學部血液腫瘤學教授、西北大學范伯格醫(yī)學院Robert H. Lurie綜合癌癥中心副主任Hussain說。

“前列腺癌是一種非常狡猾的疾病，它在患者內(nèi)部和患者間具有顯著的異質(zhì)性和疾病行為的可變性?！彼f，“很明顯，我們所做的一切都必須集中在疾病生物學和個體化護理的整體上。”

Hussain說，靶向治療剛開始被批準用于治療前列腺癌。在2020年5月被批準用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的兩種PARP抑制劑：瑞卡帕布（rucaparib，Rubrac），獲得加速批準；奧拉帕尼（olaparib，Lynparza）獲得完全批準。

根據(jù)單組TRITON2第二階段研究（NCT02952534）的研究結(jié)果，Rucaparib被批準用于有害生殖系和/或體細胞BRCA突變的mCRPC患者。這項試驗納入了115名患者，他們接受了1到2個新一代雄激素受體導向治療和1個基于紫杉烷的化療。結(jié)果顯示，基于獨立放射學檢查和研究者評估的可評估患者的客觀緩解率（ORRs）分別為43.5%（95%CI，31.0%-56.7%；患者比例27/62）和50.8%（95%CI，38.1%-63.4%；患者比例33/65）。生殖系或體細胞BRCA改變患者和BRCA1或BRCA2改變患者的ORRs相似。值得注意的是，在BRCA2改變的患者中，前列腺特異性抗原（PSA）緩解率更高。最常見的3級或以上治療相關性不良事件是貧血（25.2%）。

奧拉帕尼適用于有有害或疑似有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC的患者，這些患者在接受恩雜魯胺（enzalutamide，Xtandi）或醋酸阿比特龍（abiraterone acetate，Zytiga）治療后病情有所進展。這項批準是基于PROfound試驗（NCT02987543）的數(shù)據(jù)，這是一項奧拉帕尼與研究者選擇的恩雜魯胺或醋酸阿比特龍相比的三期試驗。將患者分為兩組：A組（n=245）包括至少1個BRCA1、BRCA2或ATM改變的患者，B組（n=142）包括其他12個預先指定基因的至少1個改變的患者。在更新發(fā)布的數(shù)據(jù)中，A組使用奧拉帕尼的中位總生存期為19.1個月，對照組為14.7個月（HR 0.69；95%CI為0.50-0.97）。在B組中，使用奧拉帕尼組的中位總生存期為14.1個月，對照組為11.5個月。

總的來說，治療耐受性很好，最常見的高級事件是貧血。

“我們從中吸取了很多深刻的教訓?！盚ussain說，“我們已經(jīng)在國際上篩查了4000多名患者。對所有患者進行的NGS[下一代測序]測試的成功率為69%。”

例如，與檔案組織相比，新收集的組織具有更高的成功率，但如果使用檔案組織，則觀察到不到5年前的樣本的成功率更好。此外，從轉(zhuǎn)移性疾病中收集的組織的成功率為63.7%，而在原始樣本中的成功率為56.3%。Hussain說，這種成功率可能是因為轉(zhuǎn)移部位的細胞數(shù)量和腫瘤含量更高。

Hussain說：“我認為收集組織的關鍵是多個臍帶活檢，正如當你和放射科醫(yī)生談話時，在做一個新的活組織檢查。”然后將這些樣品嵌入一個用福爾馬林固定的石蠟塊中，使病理學檢查成功率最大化。

后期研究方向

Hussain表示，盡管這兩個試驗和藥物已取得突破并作為了治療的選擇，但繼續(xù)研究PARP抑制劑仍有必要。關于這些療法的問題仍然存在，特別是與治療的最佳時機、與其他延長生命的治療的關系、疾病對PARP抑制劑和其他治療的敏感性、腫瘤異質(zhì)性以及如何克服耐藥機制有關。

第二期CheckMate 9KD試驗（NCT03338790）的研究者正在探索瑞卡帕布聯(lián)合納武單抗（nivolumab，Opdivo）、多西他賽（docetaxel，Taxotere）加強的松（prednisone）或恩雜魯胺對mCRPC患者的療效。目前正在進行試驗，但沒有招募人員。此外，第二期TRIUMPH試驗（NCT03413995）的數(shù)據(jù)將確定在轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌患者以及在修復DNA損傷的基因中有遺傳突變的男性患者中，rucaparib是否導致PSA水平降低。

奧拉帕尼正在被探索用于聯(lián)合治療和單藥治療?！拔覀冞M行了一項隨機臨床試驗，提出了這樣一個問題：‘如果患者有典型的HRR突變，特別是BRCA 1/2或ATM，那么服用奧拉帕尼、醋酸阿比特龍或聯(lián)合使用奧拉帕尼、醋酸阿比特龍和強的松是否有區(qū)別？’”Hussain說。她補充說，BRCAAway試驗（NCT03012321）幾乎已經(jīng)完成招募。

第三期PROpel研究（NCT03732820）的研究者將評估奧拉帕尼聯(lián)合醋酸阿比特龍與單獨使用醋酸阿比特龍作為mCRPC患者一線治療的療效。計劃的亞組分析將包括HRR基因狀態(tài)。

其他正在研究的PARP藥物包括尼拉帕尼（niraparib，Zejula）、他拉唑帕尼（talazoparib ，Talzenna）和帕米帕利（pamiparib，BGB-290）。幾項試驗正在研究尼拉帕尼，包括作為單一療法（NCT02854436）、與阿帕魯胺（apalutamide，Erleada）或醋酸阿比特龍（BEDIVERE；NCT02924766）和鐳-223（Xofigo）聯(lián)合使用（NiraRad；NCT03076203）。

目前正在進行他拉唑帕尼與恩雜魯胺（TALAPRO-2；NCT03395197）和阿維魯單抗（avelumab，Bavencio）（NCT03330405）聯(lián)用的研究。帕米帕利與替莫唑胺（temozolomide，Temodar）聯(lián)用正在進行一期研究（NCT03150810）。

參考文獻：

https://www./view/parp-inhibitors-make-advances-to-mcrcp-treatment-paradigm