【原】【2019 ASCO】前列腺癌治療新突破：PARP抑制劑奧拉帕尼

印塔健康 2020-12-23

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笑對人生照亮黑暗

2019年ASCO年會公布了奧拉帕尼治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）伴DNA損傷修復（DDR）基因異常的患者的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

DNA損傷修復（DDR）基因異常（包括生殖系和/或體細胞基因異常）發(fā)生在20-25%的mCRPC患者中，BRCA2是最常見的DDR基因異常。PARP抑制劑可與許多DDR異?；虬˙RCA2、BRCA1、PALB2、ATM和CDK12合成致其死亡。

BRCA1/2：BRCA1/2是兩種抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，在調節(jié)人體細胞的復制、遺傳物質DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。

PALB2：PALB2是一種BRCA2結合蛋白，它是重要抑癌基因BRCA2向細胞核內轉移定位及核內穩(wěn)定的協(xié)同因子，在保持基因組穩(wěn)定和調節(jié)細胞周期過程中起重要作用。

ATM：ataxia telangiectasia-mutated gene (共濟失調毛細血管擴張突變基因)，是與DNA損傷檢驗有關的一個重要基因。最早發(fā)現(xiàn)于毛細血管擴張性共濟失調癥患者，人群中約有1%的人含ATM缺失的雜合子，表現(xiàn)對電離輻射敏感和易患癌癥。

CDK12：CDK12是一種細胞周期蛋白依賴性激酶，參與調節(jié)關鍵的細胞過程以及控制基因組的穩(wěn)定性（后者通過調節(jié)參與DNA損傷反應的基因來實現(xiàn)）。

臨床數(shù)據(jù)

本次試驗共入組98名至少接受過1次但不超過2次含紫杉醇化療的mCRPC患者。奧拉帕尼的劑量對抗腫瘤活性可能有影響，因此，將所有患者隨機分為兩組，一組每次接受奧拉帕尼400mg，每日兩次，另一組每次接受奧拉帕尼300mg，每日兩次。

本次試驗主要觀察終點為反應率（RR），有以下任一現(xiàn)象即可認為有反應：

1、根據(jù)修改后的RECIST 1.1標準確定的影像學反應；

2、PSA下降≥50%（PSA是指前列腺特異抗原，是前列腺癌的一種標志物）；

3、循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)(CTC)從基線≥5個細胞/7.5ml血液到<5個細胞/7.5ml血液的轉化。

PSA和CTC變化維持4周以上為有效。

本次試驗次要觀察指標為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

入組患者的中位年齡為67.6歲，所有患者之前均接受過多西他賽治療，37.8%的患者接受過卡巴他賽治療，89.8%的患者接受過阿比特龍和/或恩雜魯胺治療。27.6%的患者只觀察到PSA的進展，72.4%的患者觀察到PSA和影像學進展。所有患者的中位PSA為154.8ng/ml。

8.2%的患者有肺轉移，67.3%的患者有淋巴結轉移，23.5%的患者有肝轉移，83.7%的患者有骨轉移。76.5%的患者有可測量的病變，10.2%的患者有可測量的骨骼病變，13.3%的患者有不可測量的病變。

31名患者為BRCA1/2基因異常，21名患者為ATM基因異常，20名患者為CDK12基因異常，5名患者為PALB2基因異常，18名患者為其他基因異常，2名患者為PALB2與其他基因同時異常，1名患者為BRCA1、CDK12與其他基因同時異常。

試驗入組98名患者，其中可評估患者92名。試驗結果表明：

總人群的復合反應率為46.7%，其中300mg組與400mg組的復合反應率分別為39.1% VS 54.3%；

總人群中，由RECIST確定的反應率為20%，其中300mg組與400mg組由RECIST確定的反應率分別為16.2% VS 24.2%；

總人群中，PSA下降≥50%的患者比例為33.7%，其中300mg組與400mg組PSA下降≥50%的患者比例分別為30.2% VS 37%；

總人群中，CTC轉化的患者比例為50.9%，其中300mg組與400mg組CTC轉化的患者比例分別為48.1% VS 53.6%；

總人群中，根據(jù)RECIST標準有反應或PSA有改變的患者比例為34.8%，其中300mg組與400mg組根據(jù)RECIST標準有反應或PSA有改變的患者比例分別為28.3% VS 41.3%。

300mg組人群與400mg組人群的PFS分別為5.6個月 VS 5.5個月。5名患者仍在接受治療。

在不同的基因型亞組中，每組患者（BRCA1/2 VS ATM VS CDK12 VS PALB2 VS其他）的復合反應率為83.3% VS 36.8% VS 25% VS 57.1% VS 20%；

其中由RECIST確定的總體反應率為52.4% VS 8.3% VS 0% VS 33.3% VS 0%；

PSA下降≥50%的患者比例分別為76.7% VS 5.3% VS 0% VS 66.7% VS 11.8%；

CTC轉化的患者比例分別為77.3% VS 50% VS 41.7% VS 0% VS 27.3%；

根據(jù)RECIST標準有反應或PSA有改變的患者比例分別為80% VS 10.5% VS 0% VS 57.1% VS 10%。

5組患者（BRCA1/2 VS ATM VS CDK12 VS PALB2 VS其他）的PFS為8.3個月 VS 5.8個月 VS 2.9個月 VS 5.3個月 VS 2.8個月。

不良反應

試驗最常見的不良反應有：貧血（69.4%）、疲勞（54.1%）、背痛（31.6%）、惡心（30.6%）、血小板減少（26.5%）、嘔吐（25.5%）、食欲下降（25.5%）、體重減輕（24.5%）、腹瀉（20.4%）、關節(jié)痛（18.4%）、嗜中性白血球減少癥（18.4%）、高血壓（17.3%）、呼吸困難（17.3%）、腹痛（16.3%）、尿路感染（15.3%）、肌酸酐減少（15.3%）、周圍性水腫（15.3%）。

試驗最常見的3~4級不良反應有：貧血（33.7）、疲勞（7.1%）、背痛（7.1%）、血小板減少（6.1%）、尿路感染（6.1%）、關節(jié)痛（5.1%）、嗜中性白血球減少癥（5.1%）、高血壓（5.1%）、腹痛（5.1%）、食欲下降（2%）、腹瀉（2%）、呼吸困難（2%）、惡心（1%）、體重減輕（1%）、周圍性水腫（1%）。