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劉霜 教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、北京市肝病研究所，細(xì)胞室主任。 在1998-2005年留學(xué)瑞典Karolinska Institute和美國費(fèi)城University of Pennsylvania 做訪問學(xué)者。 2008年至今從事病毒性肝炎、HBV感染相關(guān)肝癌等腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究及腫瘤的細(xì)胞治療研究。目前發(fā)表SCI收錄研究論文20余篇，參加或承擔(dān)過國家自然科學(xué)基金委、“傳染病重大專項(xiàng)”等課題。 患者故事 麗麗今年19歲，是大二學(xué)生。但是麗麗從小臉色就比其他的孩子黃，勞累、熬夜后會(huì)有尿黃、眼黃，但是休息后就慢慢好些，而且反復(fù)出現(xiàn)。為此，父母從小帶著她沒少跑醫(yī)院、看專家，做檢查，但是都沒明確的診斷，父母很擔(dān)心，麗麗也很煩惱。好在麗麗聰慧，18歲時(shí)就到了1.6米，學(xué)習(xí)也好，去年成功的考入985大學(xué)。父母原來想也許隨著麗麗長大成人會(huì)有改善，但是看麗麗臉色發(fā)黃仍沒有改善，父母是又擔(dān)心又著急，常常暗自落淚。  今年年初，經(jīng)過朋友介紹，麗麗一家人輾轉(zhuǎn)來到北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝治療中心，經(jīng)過專家耐心詢問病史、進(jìn)行各項(xiàng)檢測及基因測序檢測，終于明確了的診斷，專家又耐心的做了解釋和指導(dǎo)，總算把一家人多年的心病解決了，全家高高興興回家了。 麗麗到底得了什么病呢？為啥這么多年沒有明確診斷？需要治療嗎？該如何治療呢？ 其實(shí)麗麗患的是一種遺傳代謝肝病，叫做Gilbert綜合征，也是臨床上最為常見的一種先天性黃疸。典型的臨床表現(xiàn)為：以反復(fù)眼黃、尿黃、皮膚黃染為特征，多在過度勞累，或者熬夜后加重（或者無任何誘因），經(jīng)過自行休息后緩解。患者生長發(fā)育正常，實(shí)驗(yàn)室各種檢查都正常，僅有間接膽紅素輕度升高，或者總膽紅素的升高。   Gilbert綜合征是100多年前由法國學(xué)者首次報(bào)道，有常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（不完全外顯），是由于UGT1A1基因突變致尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低致病，進(jìn)而導(dǎo)致血液中的非結(jié)合膽紅素升高，患者出現(xiàn)皮膚、眼睛等黃染表現(xiàn)。目前報(bào)道的UGT1A1突變約有130多個(gè)，分為3種類型：①啟動(dòng)子區(qū)TA盒中TA堿基序列插入突變；②UGT1A1基因外顯子區(qū)域的單堿基突變；③UGT1A1基因遠(yuǎn)端魯米那反應(yīng)增強(qiáng)子模塊（PBREM)-3279點(diǎn)突變 。 Gilbert綜合征在西方國家很常見，據(jù)稱發(fā)病率達(dá)2%～12%。我國尚缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)資料，但從臨床實(shí)踐看，在我國并不少見。本病多于15～30歲發(fā)病，多有家族史。 Gilbert綜合征的明確診斷需要臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果證實(shí)，預(yù)后良好，大多無需治療。但是近年來的研究發(fā)現(xiàn)，UTG1A1基因與很多藥物在肝臟的代謝有關(guān)，比如：非甾體類消炎藥、他汀類藥物、HIV蛋白酶抑制劑等，最著名的是結(jié)腸癌的化療藥伊立替康可以引起嚴(yán)重的難治性腹瀉等，應(yīng)當(dāng)引起高度重視。 得了Gilbert綜合征無需擔(dān)心，但是應(yīng)盡早明確診斷，采取正確的生活方式（避免情緒大幅波動(dòng)），謹(jǐn)慎用藥，可以避免不良事件的發(fā)生。如是生育期人群，盡量避免近親結(jié)婚，降低后代患病發(fā)生率。 參考文獻(xiàn) 1. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. The New England journal of medicine. 1995;333(18):1171-5. 2. Sugatani J, Yamakawa K, Yoshinari K, Machida T, Takagi H, Mori M, et al. Identification of a defect in the UGT1A1 gene promoter and its association with hyperbilirubinemia. Biochemical and biophysical research communications. 2002;292(2):492-7. 3. Teng HC, Huang MJ, Tang KS, Yang SS, Tseng CS, Huang CS. Combined UGT1A1 and UGT1A7 variant alleles are associated with increased risk of Gilbert's syndrome in Taiwanese adults. Clinical genetics. 2007;72(4):321-8. 4. Koiwai O, Nishizawa M, Hasada K, Aono S, Adachi Y, Mamiya N, et al. Gilbert's syndrome is caused by a heterozygous missense mutation in the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase. Human molecular genetics. 1995;4(7):1183-6. 5. Maruo, Y., et al., Genotype of UGT1A1 and phenotype correlation between Crigler-Najjar syndrome type II and Gilbert syndrome. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2016. 31(2): p. 403-408. |
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