Gilbert綜合征（Gilbert Syndrome，GS）又稱為體質(zhì)性肝功能不良性黃疸，是由于肝組織攝取非結(jié)合膽紅素障礙或微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，致使血液中非結(jié)合膽紅素顯著增高而發(fā)生黃疸的一類較常見的遺傳性代謝疾病，1901年Gilbert首先報(bào)告。Gilbert綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為長期間歇性輕度黃疸，多無明顯癥狀，在臨床中易被誤診為肝炎。發(fā)病率大約為5%左右，男性多見，男女發(fā)病比例1.5 :1到7 :1，以青年期（15～20歲）發(fā)病最多見，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼、腹瀉、便秘、饑餓、或合并其他疾病而加重或誘發(fā)。一般情況良好，黃疸加重可有乏力、消化不良、肝區(qū)不適等癥狀。皮膚和鞏膜輕中度黃染是唯一的體征。血膽紅素波動在1～3mg/dl，高或低于此值也常看到。輕型一般不超過5mg/dl，重型可超過5mg/dl。

在肝臟中非結(jié)合膽紅素的葡萄糖醛酸化是膽紅素轉(zhuǎn)化、分泌、排泄的重要條件，GS患者有膽紅素的生成、攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和結(jié)合的障礙，主要表現(xiàn)為尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP2glucuronosyltransferase，UGT)活力明顯下降，僅及正常人的30%。UGT主要集中在肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜。UGT的活性依賴于大量同工酶的存在，它以尿苷-5二磷酸葡萄糖醛酸(UGA)為糖基供應(yīng)體與底物結(jié)合，增加內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的親水性，使其更易于隨尿與膽汁排出體外。該酶催化UDP2葡萄糖醛酸酶分子中的葡萄糖醛酸向游離膽紅素的丙酸基轉(zhuǎn)移，游離膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后，被肝細(xì)胞漿內(nèi)的兩種低分子可溶性“受體蛋白”(Y，Z蛋白接受)帶到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在酶的作用下進(jìn)行結(jié)合，形成膽紅素單葡萄糖醛酸和膽紅素雙葡萄糖醛酸。

根據(jù)其cDNA序列的同源性將UGT超基因家族分為四個亞族：UGTl、UGT2、UGT4、UGT8。人類UGTl基因定位于染色體2q37，包括5個外顯子，第l外顯子區(qū)域5’端由13個可替換的第1外顯子(UGTlA)組成。即不同UGTl具有不同的第l外顯子。在UGTl基因的3’端有4個共同外顯子，即第2～5外顯子，集中分布在6kb的區(qū)域內(nèi)。啟動子區(qū)域緊靠每個第1外顯子轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游，即5’端方向，包括TATA盒序列。啟動子的TATA盒序列位于UGT1Al轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)ATG上游-23~-38之間，即-ATATATATATATATAA-，簡寫為A(TA)6TAA。

UGT1A1是肝臟中關(guān)于膽紅素葡萄糖醛酸化反應(yīng)唯一的相關(guān)酶類。包括啟動子在內(nèi)的調(diào)控區(qū)在特異性內(nèi)、外源性物質(zhì)誘導(dǎo)下，轉(zhuǎn)錄因子與啟動子結(jié)合而啟動轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄后通過剪接形成mRNA，其方式為每一種第l外顯子可分別與第2~5共同外顯子總體相連接，形成多種特異的mRNA，進(jìn)而翻譯合成多種UGTl同工酶。每個第l外顯子編碼UGTl N端功能區(qū)的286個氨基酸，決定UGTl所催化底物的特異性，而第2~5共同外顯子為保守區(qū)編碼UGTl C端246個氨基酸，是不同的同工酶與葡萄糖醛酸結(jié)合的共同位點(diǎn)。對膽紅素代謝起重要作用的同工酶稱膽紅素-UGT(B-UGT)，UGTlAl編碼以膽紅素為底物的UGT1(B-UGT)。此基因編碼序列的突變可導(dǎo)致UGT酶結(jié)構(gòu)的異常，從而發(fā)生結(jié)合功能的喪失或缺陷。啟動序列(非編碼序列)核苷酸的多態(tài)性，雖可產(chǎn)生正常結(jié)構(gòu)的酶分子，但因其表達(dá)能力的下降而導(dǎo)致酶活性降低。

GS的UGTlAl基因突變包括兩種類型：

?啟動子插入突變，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。正常野生型純合子為A(TA)6TAA/(TA)6TAA，簡寫為6/6；而純合子為A(TA)7TAA/(TA)7TAA，簡寫為7/7；雜合子為A(TA)6TAA/(TA)7TAA，簡寫為6/7。研究表明GS患者的UGT1A1基因的編碼區(qū)都是正常的，但UGT1A1基因的啟動子區(qū)不是A（TA）6TAA結(jié)構(gòu)，而都是A（TA）7TAA基因突變的純合子。白種人發(fā)生率約為30%~40%，幾乎均為7/7純合子。亞洲人約為3%。UGTlAl基因啟動子的突變是GS發(fā)病的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)。UGT1A1基因啟動子序列突變基因的等位基因頻率分布是有差別的，非洲人群頻率高達(dá)36%，而亞裔人群只有3%，日本只有0.13。正常人群中這一基因突變的頻率為40%。Bosma等通過研究確立了UGT1A1基因啟動子區(qū)的基因突變是導(dǎo)致GS的主要原因。

?單堿基突變，主要發(fā)生在外顯子，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳，可能存在不完全外顯率。患者家族成員中可有25%~50%患病。東方人中多為此類型。

研究發(fā)現(xiàn)突變還可以發(fā)生在苯巴比妥反應(yīng)增強(qiáng)元件(PBREM)。PBREM位于TATA上游3kb區(qū)域-34831/-3194，大小為290bp。在UGTlAl基因的PBREM存在T-3263G突變，引起轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。

表型的深入研究表明，除葡萄糖醛酸化不足之外，GS患者可能還存在其他遺傳性或獲得性膽紅素代謝障礙的因素，如肝細(xì)胞攝取膽紅素障礙或紅細(xì)胞壽命縮短等，較常見的是嗜膽有機(jī)陰離子配體Y和Z蛋白的缺乏。

根據(jù)血清膽紅素的濃度不同，Monaghan等將GS分為兩型，其發(fā)病機(jī)制可能有所不同。

輕型（較多見），血清膽紅素低于85.5μmol/L（5mg/dl），與UGT1A基因外顯子1的TATAA序列中純合子嵌入核苷酸變異有關(guān)，屬常染色體隱性遺傳型。糞內(nèi)尿膽原正常，其發(fā)病機(jī)制可能為肝細(xì)胞攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)非結(jié)合膽紅素的過程有缺陷，如肝細(xì)胞漿內(nèi)可溶性蛋白受體不足或其接受功能不良，造成肝細(xì)胞內(nèi)非結(jié)合型膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，而影響了肝細(xì)胞對非結(jié)合型膽紅素的攝取不良，但也可能有一部分輕癥病人與重癥病人的發(fā)病機(jī)制相同，是屬于同一類型的，即由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力減低不明顯所致，但由于缺乏敏感檢測技術(shù)，而與測不出極輕度酶活力的降低有關(guān)。

重型（比較少見），血清膽紅素大于85.5μmol/L，發(fā)病機(jī)制與編碼UGT1A基因區(qū)的雜合子突變有關(guān)，為常染色體顯性遺傳。常在新生兒期即出現(xiàn)黃疸，由于同時(shí)伴有肝細(xì)胞中微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力不足，而致肝細(xì)胞結(jié)合功能不良，造成非結(jié)合膽紅素增高血癥的黃疸。

      1.慢性間歇性或波動性輕度黃疸，有發(fā)作誘因，可有家族史，一般無明顯癥狀；

      2.體格檢查出輕度黃疸外無其他異常體征；

      3.一般肝功能正常，肝組織病理學(xué)檢查正常，僅有血漿非結(jié)合膽紅素升高，血清非結(jié)合膽紅素水平升高，通常超過34~43μmol/L(2.0~2.5mg/dl)或?yàn)檎８呦薜?/span>2倍。

      4.部分病例有乏力、消化不良、肝區(qū)不適；

      5.肝脾無腫大或輕度腫大；

      6.溶血性肝細(xì)胞性阻梗性黃疸證據(jù)；

      7.相關(guān)病毒感染免疫學(xué)檢測及溶血檢測項(xiàng)目多無異常；

      8.血象和骨髓象基本正常。

Gilbert綜合征診斷缺乏特異性，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考：

①黃疸是其唯一臨床表現(xiàn)，常因過度勞累、飲酒、感染、受涼、饑餓、情緒波動而加重；

②青少年發(fā)病，隨年齡增加黃疸逐漸減退，常有家族史；

③多數(shù)無癥狀或僅有乏力及輕度消化道癥狀；

④多次檢驗(yàn)均顯示非結(jié)合膽紅素水平升高，尿膽紅素陰性，尿膽原含量正常。無顯性或隱形溶血性黃疸；

⑤血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸均正常；

⑥本證的特異性實(shí)驗(yàn)低熱卡實(shí)驗(yàn)陽性；

⑦肝穿刺活檢術(shù)為診斷金指標(biāo)；

⑧預(yù)后良好，苯巴比妥治療有效。并與12~18個月內(nèi)隨訪2~3次無其他試驗(yàn)檢查異常，即可診斷Gilbert綜合征；

Gilbert綜合征需與其他遺傳性高膽紅素血癥鑒別，如Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征和Crigler-najjar綜合征。還應(yīng)排除血溶性黃疸，特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥。對于急、慢性肝炎后出現(xiàn)的肝炎后高膽紅素血癥尤其是非結(jié)合膽紅素持續(xù)或反復(fù)增高的病例應(yīng)注意有無Gilbert綜合征的背景。

患兒1，血液樣本送康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，檢測項(xiàng)目：遺傳代謝病

致病性或疑似致病性變異：

以下臨床表型與該基因相關(guān)疾病表型相匹配: Gilbert's綜合征、新生兒高膽紅素血癥;     

ACMG證據(jù)：PS1,PP5,BS1,BP4,BS2,PM3

解釋如下：

在受檢者UGT1A1基因發(fā)現(xiàn)c.211G>A（編碼區(qū)第211號核苷酸由G變?yōu)?/span>A）的純合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第71號氨基酸由Gly變?yōu)?/span>Arg（p.Gly71Arg），為錯義變異。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者其父母該位點(diǎn)均為雜合子。該變異的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，與Gilbert's綜合征（Gilbert's syndrome）相關(guān)，參考文獻(xiàn)： Combined UGT1A1 and UGT1A7 variant alleles are associated with increased risk of Gilbert's syndrome in Taiwanese adults. PubMed：17850628（所參考數(shù)據(jù)庫：HGMD Pro及PubMed）。該變異屬于多態(tài)性變化，在北京漢族人群中發(fā)生的千人頻率為G=0.7718/A=0.2282；在中國南方漢族人群中發(fā)生的千人頻率為G=0.8429/A=0.1571（所參考數(shù)據(jù)庫：1000Genomes、dbSNP）。UGT1A1基因是Gilbert's綜合征（Gilbert's syndrome）、Crigler-Najjar綜合征I型(Crigler-Najjar syndrome, type I)、Crigler-Najjar綜合征II型(Crigler-Najjar syndrome, type II)、暫時(shí)性家族性新生兒高膽紅素血癥(Hyperbilirubinemia, familial transient neonatal)的致病基因，均為常染色體隱性遺傳方式（AR)。對于該類遺傳方式，純合變異可能導(dǎo)致發(fā)病。在受檢者UGT1A1基因所發(fā)現(xiàn)的純合變異分別遺傳自受檢者其父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式，以上變異有可能是導(dǎo)致受檢者發(fā)病的致病性變異，建議結(jié)合受檢者臨床表現(xiàn)進(jìn)一步分析判斷。

疾病臨床癥狀：UGT1A1：Gilbert綜合征[常染色體遺傳性疾病、先天性非溶血性黃疸、血膽紅素波動在1～3mg/dl，輕型一般不超過5mg/dl，重型可超過5mg/dl；肝UDP - 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低或缺失、苯巴比妥有效。]；

Crigler-Najjar綜合征II型[常染色體隱性、黃疸、非結(jié)合性高膽紅素血癥，<20mg>；血清肝酶正常；UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性降低或缺失、罕見疾病；苯巴比妥治療導(dǎo)致膽紅素濃度下降；另見Ⅰ型克里格勒 - 納賈爾綜合征（218800），其也源于UGT1突變（191740）、由尿苷二磷酸糖基轉(zhuǎn)移酶1基因突變引起]；

暫時(shí)性家族性新生兒高膽紅素血癥[常染色體隱性、核黃疸；腦麻痹、新生兒未結(jié)合高膽紅素血癥、黃疸]；

      一代測序驗(yàn)證結(jié)果:

臨床上常用的輔助檢查有饑餓試驗(yàn)（低熱量飲食試驗(yàn)），苯巴比妥試驗(yàn)，煙酸激發(fā)試驗(yàn)，口服利福平試驗(yàn)，肝臟穿刺。

低熱量飲食試驗(yàn)2~3天內(nèi)每天給予1674KJ飲食，若血漿間接膽紅素值增加大于100%或增加25.65μmol/L，有診斷意義?；謴?fù)正常飲食后12~24h降至基礎(chǔ)水平。

苯巴比妥試驗(yàn)：口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg；敷完藥物后測定血漿膽紅素的濃度，多數(shù)病人黃疸改善，血清間接膽紅素明顯下降，甚至可以達(dá)正常。

肝臟穿刺普通病理染色均正常，UGT的免疫組織化學(xué)染色均有降低。為確診增添了一個重要的客觀診斷指標(biāo)。

Gilbert綜合征預(yù)后良好，無需特殊治療；必要時(shí)可服用苯巴比妥有降低血膽紅素的作用。

用藥原則：膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥口服，有助于血膽紅素的降低。

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