免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）是調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(Regulated cell death，RCD)的一個(gè)特定變體，由應(yīng)激壓力驅(qū)動(dòng)，可以誘導(dǎo)針對(duì)死亡細(xì)胞抗原的適應(yīng)性免疫。- 抗原性（antigenicity）：垂死的細(xì)胞必須表達(dá)不完全被胸腺耐受性所覆蓋的抗原，潛在識(shí)別這種抗原的T細(xì)胞克隆尚未被循環(huán)的T細(xì)胞庫(kù)刪除。健康細(xì)胞的基因組存在一定數(shù)量的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因，處于潛伏狀態(tài)。但是在某些情況下，病毒基因組被激活，表達(dá)病毒蛋白抗原。抗原決定簇可以由蛋白質(zhì)翻譯后修飾(PTMs）產(chǎn)生，包括（但可能不限于）磷酸化、乙酰化、糖基化、瓜氨酸化，硝化/亞硝基化、糖基化、氧化和泛素化。翻譯后修飾可以產(chǎn)生極大數(shù)量的異構(gòu)體，可能是中樞耐受所不能覆蓋的。腫瘤細(xì)胞的非同義突變，產(chǎn)生腫瘤新生抗原（tumor neoantigens ，TNAs)。腫瘤還存在腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），這些蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞也有表達(dá)，只是針對(duì)這些蛋白質(zhì)的中樞耐受比較弱，而外周耐受在強(qiáng)的佐劑效應(yīng)下可以被破壞。腫瘤細(xì)胞中的蛋白翻譯后修飾也是產(chǎn)生抗原性的因素。此外，如靶向治療藥物，溶瘤病毒，化療，放療等也在一定程度影響抗原性。
- 佐劑性（adjuvanticity）：細(xì)胞死亡伴隨發(fā)出佐劑樣信號(hào)，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的募集和激活。免疫原性細(xì)胞死亡，釋放的DAMPs（（ICD-associated DAMP）可以被模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別，誘導(dǎo)APC細(xì)胞激活，分化，成熟。此外促進(jìn)1型干擾素，趨化因子的釋放，促進(jìn)APC和T細(xì)胞的招募，進(jìn)一步激活免疫。
- 發(fā)生RCD的微環(huán)境，允許APC細(xì)胞招募，激活，遷移到淋巴結(jié)和三級(jí)淋巴組織進(jìn)行交叉提呈激活。腫瘤的微環(huán)境通常是免疫抑制性的，腫瘤細(xì)胞表達(dá)抑制性受體/配體，抑制性免疫細(xì)胞（MDSCs，Treg）釋放抑制性細(xì)胞因子等。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，溶瘤病毒，CAR-T等，克服抑制性的免疫微環(huán)境，是腫瘤免疫治療的重要策略。
ICD及免疫活化（文獻(xiàn)2）
引起ICD的Stress - 專性細(xì)胞內(nèi)病原體，包括多種細(xì)菌和病毒
- 傳統(tǒng)化療藥物：蒽環(huán)類（doxorubicin,epirubicin, idarubicin and mitoxantrone），DNA損傷（cyclophosphamide，oxaliplatin），PARP抑制劑，有絲分裂毒物（docetaxel and patupilone），和蛋白酶體抑制劑（bortezomib和 carfilzomib）
- 表觀遺傳修飾劑，包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，組蛋白去乙?；?HDAC)和溴結(jié)構(gòu)域抑制劑
- 靶向抗癌藥物，如酪氨酸激酶抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)特異性單克隆抗體（西妥昔單抗），細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)抑制劑，布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑
- 其他化學(xué)藥物，包括泛素特異性肽酶抑制劑（Spautin-1），抗生素（博萊霉素），蛋白磷酸酶-2A抑制劑，中藥成分紫草素和辣椒素。
- 物理療法：放療輻射，體外光化療，光動(dòng)力療法(PDT)，近紅外光免疫治療，高靜水壓，細(xì)胞毒性熱休克、納米脈沖刺激和電熱療等。
常見(jiàn)的ICD誘導(dǎo)Stress（文獻(xiàn)1）
ICD Biomarker及檢測(cè)
常見(jiàn)的ICD biomarker（文獻(xiàn)3）
免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)的不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)不完全重疊的分子，可作為相應(yīng)研究的生物標(biāo)志物。ATP
在ICD過(guò)程中，ATP以自噬依賴的方式釋放，通過(guò)ANNexin通道胞吐含ATP的囊泡。細(xì)胞外ATP，通過(guò)嘌呤能受體P2RY2，向DC前體細(xì)胞和巨噬細(xì)胞起釋放“發(fā)現(xiàn)-我”信號(hào)，從而促進(jìn)招募髓系細(xì)胞到活性ICD位點(diǎn)。細(xì)胞外ATP介導(dǎo)促炎作用，激活CASP1依賴的NLRP3炎癥小體形成，隨后分泌成熟IL-1β和IL-18。ICD細(xì)胞釋放HMGB1（High-mobility group box 1）。胞外HMGB1結(jié)合多個(gè)由髓系細(xì)胞表達(dá)的PRRs（AGER，TLR4），激活信號(hào)通路，活化免疫。 Calreticulin（CALR） CALR暴露在腫瘤細(xì)胞漿膜表面，是一個(gè)“吃我”信號(hào)，促進(jìn)其被DC細(xì)胞等吞噬。表面暴露的CALR結(jié)合APC細(xì)胞表面的LRP1（CD91），進(jìn)而激活天然免疫和適應(yīng)性免疫。CD91的聚集可以增強(qiáng)死亡細(xì)胞的吞噬。 Annexin A1（ANXA1） ICD釋放ANXA1的機(jī)制還不是很清楚，但是ANXA1是DC細(xì)胞歸巢的重要因子。 RNA及DNA通過(guò)TLR3及STING，激發(fā)1型IFN的釋放，進(jìn)而結(jié)合免疫細(xì)胞表面的受體，激活免疫。
常用的ICDbiomarker檢測(cè)方法（文獻(xiàn)3）
喵評(píng)：ICD雖然不是一個(gè)獨(dú)立的療法，但是又存在于放療，化療，靶向療法，溶瘤病毒療法，抗體藥物治療各個(gè)領(lǐng)域。 
主要參考文獻(xiàn) Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol 2017;17:97–111. Lorenzo Galluzzi et al，Consensus guidelines for the definition, detection and interpretation of immunogenic cell death，Immunother Cancer 2020;8:e000337. doi:10.1136/jitc-2019-000337 Jitka Fucikova et al， Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy，Cell Death and Disease (2020) 11:1013
來(lái)源：閑談 Immunology2021-01-11
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