兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機制，在過去的20年里，我們對兒童腦瘤發(fā)病機理的了解有了很大的進展。雖然這可以部分歸因于知識進步已經(jīng)獲得其他腫瘤或癌癥的各種癌基因和腫瘤抑制基因的已知的貢獻者,它也可以有信心地說,某些兒童腦瘤有特定的或獨特的基因改變,通過詳細的分析發(fā)現(xiàn)這些腫瘤的分子遺傳學。在本報告中，INC之James T. Rutka教授回顧了常見的兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機制的顯著特征，包括原始神經(jīng)外胚層腫瘤/髓母細胞瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、脈絡膜叢腫瘤和非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤。

兒童腦腫瘤的分子發(fā)病機制

　　原始神經(jīng)外胚層腫瘤-髓母細胞瘤

　　PNETs是兒童常見的惡性腦瘤。它們由類似未成熟祖細胞的原始神經(jīng)細胞組成。部分PNETs可沿神經(jīng)系、膠質(zhì)系、肌原性分化，很少有黑素細胞或視網(wǎng)膜分化。PNET的原型是小腦成神經(jīng)管細胞瘤。在過去的幾年里，關(guān)鍵的遺傳步驟有助于這一實體的分子發(fā)病機制已被確定。

　　兒科彌漫性星形細胞瘤

　　雖然兒童纖維狀星形細胞瘤與成人纖維狀星形細胞瘤在組織學上相似，但它們表現(xiàn)出不同的生物學行為和可能不同的分子發(fā)病機制。CGH對世界衛(wèi)生組織(WHO) III級和IV級兒童星形細胞瘤的分析顯示，與成人星形細胞瘤相比，染色體畸變譜不同。部分兒童惡性星形細胞瘤CGH上無染色體畸變。兒童星形細胞瘤常見的損失包括染色體16p, 17p, 19p, 22和19q的損失。在其中一個系列中，雖然有5個腫瘤出現(xiàn)了染色體17p的丟失，但只有1個腫瘤出現(xiàn)TP53突變，這表明17p上的一個新基因在這些腫瘤的發(fā)病機制中發(fā)揮了作用。顯示1q染色體擴增的兒童星形細胞瘤的生存期明顯縮短。兒童間變性星形細胞瘤(+5q，)6q，)9q，)12q和)22q)與兒童多形性膠質(zhì)母細胞瘤不同，可見明顯的細胞遺傳學改變。

　　毛細胞星形細胞瘤

　　患有I型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的個體發(fā)生毛細胞性星形細胞瘤的風險大大增加，通常沿視覺途徑發(fā)展。由于散發(fā)性毛細胞星形細胞瘤在染色體17q (NF1基因的位置)上經(jīng)常出現(xiàn)雜合性缺失(LOH)，因此可以預測在散發(fā)性毛細胞星形細胞瘤中會發(fā)現(xiàn)NF1基因突變導致表達缺失。事實上，情況并非如此，因為NF1的表達在散發(fā)性毛細胞星形細胞瘤中經(jīng)常被上調(diào)，而NF1可能對過度增殖做出反應。這與NF1個體中出現(xiàn)的毛細胞性星形細胞瘤形成對比，因為這些腫瘤表現(xiàn)出NF1表達的缺失。為什么NF1和非nfl毛細胞星形細胞瘤存在這種差異目前還不清楚。

　　神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤

　　神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤是一種良性腫瘤，具有神經(jīng)和膠質(zhì)成分。有報道稱神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤出現(xiàn)在NFI患者中。

　　還有一例患者同時患有神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤。Eker大鼠Tsc2基因有自發(fā)突變，是人類結(jié)節(jié)性硬化癥(TS)的模型。。神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤與TS中所見的皮質(zhì)結(jié)節(jié)相似，已在Eker大鼠的大腦中描述了間變性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤

　　室管膜瘤

　　室管膜瘤起源于腦室壁或椎管，由腫瘤性室管膜細胞組成。它們約占兒童腦瘤的10%，但占3歲以下兒童腦瘤的30%。室管膜瘤的組織學分級困難，其預測價值有限。細胞遺傳學和分子學研究表明室管膜瘤可能代表至少兩種不同類型的腫瘤。其中一種變異主要發(fā)生在成年人和脊柱部位，其特征是22號染色體的單體/缺失和NF2基因突變。

　　脈絡叢腫瘤

　　脈絡膜叢乳頭狀瘤(CPP)和脈絡膜叢癌(CPC)曾被報道偶爾發(fā)生在家族。一些這樣的孩子有血緣關(guān)系密切的父母。脈絡膜叢腫瘤也有TP53或hSNF5/種系INI1(見橫紋肌樣腫瘤)突變個體的報道。Aicardi綜合征是一種罕見的X染色體顯性遺傳病，繼發(fā)于X染色體上某一基因的突變/缺失。

　　非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤

　　非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤是一種侵襲性的胚胎腫瘤，通常在兩歲以下的兒童中診斷。它們經(jīng)常被誤診為成神經(jīng)管細胞瘤/PNET，尤其是在小的活檢中，高達70%的非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤含有與PNET難以區(qū)分的細胞區(qū)域。除了發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，橫紋肌樣腫瘤也見于腎臟，在軟組織的不同部位較少見。絕大多數(shù)腫瘤已知22q11染色體缺失或異常，表明該位點存在腫瘤抑制基因。

　　結(jié)論

　　隨著對兒童腦瘤的遺傳學、細胞起源和細胞生物學的了解不斷增加，我們將更好地理解其發(fā)病機制中的關(guān)鍵事件，這些事件似乎與許多成年腦瘤相關(guān)的事件有所不同。兒童腦腫瘤的組織病理學和分子分類的進展極終可能有助于合理分層治療，提高生存率和減少治療相關(guān)的副作用。對潛在途徑的理解也可能導致更具體的治療方法。

　　參考文獻：James T. Rutka. Molecular pathogenesis of childhood brain tumors. 2004