兒童低級別膠質(zhì)瘤的分子遺傳學(xué)研究進展（1）

付剛8bid499jz5 2022-01-19

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【前言】

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是兒童最常見的實體腫瘤，其中兒童低級別膠質(zhì)瘤（pediatric-type low-grade gliomas，pLGG）是最常見的，約占所有兒童腦瘤的30%。pLGG被世界衛(wèi)生組織（WHO）定義為 I級或II級惡性腫瘤，包括可出現(xiàn)在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種組織學(xué)類型。本文對兒童pLGG的組織形態(tài)學(xué)分類及分子遺傳學(xué)研究進展進行綜述。

【pLGG的組織形態(tài)學(xué)分類】

pLGG是一組異質(zhì)性腫瘤，主要包括膠質(zhì)細胞組織的腫瘤，包括星形細胞和/或少突膠質(zhì)細胞，以及神經(jīng)-膠質(zhì)細胞混合形態(tài)的腫瘤。根據(jù)目前WHO的分類，這些腫瘤被認為是I級和II級，它們與高級別膠質(zhì)瘤的區(qū)別在于其特殊的形態(tài)學(xué)特征，而在彌漫性膠質(zhì)瘤中，則是因為其沒有壞死、核分裂象和微血管增生。表1列出了pLGG的組織學(xué)診斷及其標志性的分子改變（圖1）。在很多病例中，不同的組織實體很容易區(qū)分，但也有一些病例存在形態(tài)學(xué)的重疊，包括多形性黃色星形細胞瘤和神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤之間的組織學(xué)重疊，以及胚胎發(fā)育不良型神經(jīng)上皮瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤之間的組織學(xué)重疊。此外，典型界限清楚的腫瘤，如毛細胞星形細胞瘤，可能具有浸潤性成分，導(dǎo)致診斷和分級困難。對于深部中線腫瘤，一個小的活組織檢查是唯一可行的方法，但精確的組織學(xué)診斷可能尤其具有挑戰(zhàn)性。對于這種情況，這些方法很少能捕捉到腫瘤的真正復(fù)雜性，而經(jīng)典的形態(tài)學(xué)特征往往缺乏診斷依據(jù)。除了這些困難，pLGG在形態(tài)上與成人更常見的腫瘤也存在形態(tài)學(xué)上的重疊。這造成了關(guān)于適當(dāng)分級和治療的混淆，并且由于使用類似的術(shù)語，即彌漫性星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤而加劇。在最近的WHO分類中，彌漫性星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤都根據(jù)IDH1突變的存在或不存在進行分類，此外還有1p/19q共缺失。在兒童年齡組，具有少突膠質(zhì)細胞瘤或彌漫性星形細胞瘤形態(tài)的腫瘤通常沒有IDH1突變和/或1p/19q共缺失，更值得關(guān)注的是彌漫性星形細胞瘤IDH野生型。后者引起了人們對膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）的關(guān)注。這兩種診斷都可能導(dǎo)致成人彌漫性膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療，包括細胞毒性化療和放療，特別是在青少年和年輕的成人年齡組。然而，在IDH1野生型病例中，兒童少突膠質(zhì)細胞瘤最常見的是FGFR1突變包括TKD串聯(lián)重復(fù)或SNVs或BRAF p.V600E（表1）。最近有年輕人多形性低級別神經(jīng)上皮性腫瘤（polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young，PLNTY）的報道。這些腫瘤均具有少突膠質(zhì)細胞瘤樣細胞成分和高度浸潤的形態(tài)特征，但具有典型IDH突變型少突膠質(zhì)細胞瘤少見的良性臨床病程。這些腫瘤不攜帶IDH1突變，而是FGFR2/3融合（下文進一步討論）或BRAF p.V600E。IDH1野生型彌漫性星形細胞瘤最常見BRAF p.V600E突變，約占40%的病例。此外，它們有時包含KIAA1549-BRAF融合、FGFR1 SNV或MYB或MYBL1改變。后一種改變最初是在兒童彌漫性星形細胞瘤中描述的，到目前為止的報道表明，它們在沒有治療的情況下具有良性的臨床過程。最近，這些被歸為同類彌漫性膠質(zhì)瘤（isomorphic diffuse glioma）。在這些病例中，誤診可能導(dǎo)致過度治療，導(dǎo)致潛在的有害后遺癥。認識到對成人彌漫性膠質(zhì)瘤的分子基礎(chǔ)的理解增加，為了提高診斷的可重復(fù)性并為患者提供重要的預(yù)后信息，IDH1突變和1p/19q缺失狀態(tài)被納入了最近的WHO修訂版。將類似的分子特征納入pLGG的分類將有助于更準確地識別這些實體，更重要的是，將其與成人型膠質(zhì)瘤區(qū)分開來，后者預(yù)后較差，需要更積極的治療。

表1 WHO公認的pLGG組織學(xué)診斷及常見分子學(xué)改變

圖1所示為磁共振成像（MRI）顯示發(fā)生于小腦（a）、丘腦（b）和枕葉（c）的兒童低級別膠質(zhì)瘤，HE染色突出了典型的組織學(xué)特征：毛細胞性星形細胞瘤（d）、彌漫性星形細胞瘤（e）、多形性黃色星形細胞瘤（f）、神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤（g）、胚胎發(fā)育不良型神經(jīng)上皮瘤（h）、少突膠質(zhì)細胞瘤（i）和血管中心性膠質(zhì)瘤（j）。

【pLGG的基因表達譜】

（1）RAS/MAPK通路的上調(diào)：過去十年對pLGG的潛在生物學(xué)產(chǎn)生了前所未有的見解。重要的是，我們現(xiàn)在知道大多數(shù)pLGG是由一個單一的基因事件驅(qū)動的，導(dǎo)致RAS/MAPK通路的上調(diào)。我們首次發(fā)現(xiàn)RAS/MAPK參與pLGG發(fā)病機制來自神經(jīng)纖維瘤病I型（NF1）患者，其中10～15%發(fā)展為低級別膠質(zhì)瘤。從那時起，分子分析的努力發(fā)現(xiàn)了這一通路中的額外改變，其頻率如此之高，以至于許多人假設(shè)pLGG是一種“單通路疾病”。pLGG中最常見的RAS/MAPK通路改變概述如圖2所示。

圖2所示：在兒童低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中識別出的RAS/MAPK改變示意圖（a）；在人群水平上，在兒童低級別膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)RAS/MAPK改變的平均頻率（b）；兒童低級別膠質(zhì)瘤基因的改變類型（c）。

（2）神經(jīng)纖維瘤病1型：神經(jīng)纖維瘤病I型（NF1）是世界上最常見的遺傳性腫瘤易感性綜合征，與多種臨床表現(xiàn)相關(guān)，包括皮膚色素沉著異常、學(xué)習(xí)障礙、癲癇和血管病變。NF1是由NF1腫瘤抑制基因的胚系突變引起的，該基因編碼神經(jīng)纖維蛋白，一種GTPase激活蛋白，作為負調(diào)控RAS。10～15%的NF1患兒會在視覺通路內(nèi)發(fā)展為低級別膠質(zhì)瘤，另外3～5%的患兒會在視覺通路外發(fā)生。與NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤通常表現(xiàn)為野生型等位基因的缺失，因此，神經(jīng)纖維蛋白作為RAS負調(diào)控因子的內(nèi)源性功能丟失。通常，NF1-pLGG無癥狀且無癥狀，無需治療干預(yù)，在某些情況下，無需治療就會復(fù)發(fā)。然而，在臨床惡化（最常見的是視力下降）的情況下，化療是治療的一線方案。盡管病程是良性的，但NF1-pLGG發(fā)生在年幼兒童（<2歲）和/或視神經(jīng)通路以外的患兒被認為具有更侵襲的進展和/或死亡風(fēng)險。歷史上，由于NF1-pLGG的位置不確定，以及所獲得的附加信息缺乏臨床應(yīng)用，因此不需要對其進行活檢。然而，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，NF1-pLGG確實存在額外的基因改變。最常見的是，這些是影響RAS/MAPK通路或涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的額外異常。此外，NF1-pLGG的突變譜與NF1--高級別膠質(zhì)瘤（HGG）不同，后者含有TP53、CDKN2A和ATRX的改變。因此，從被認為風(fēng)險較高的患者中獲取活檢，可能被證明是有價值的，可以識別需要精細和/或新的治療方法的患者，并將其與NF1-HGG區(qū)分開來，特別是在成人中。

···未完待續(xù)···

【參考文獻】

[1]Ryall et al. Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics. Acta Neuropathologica Communications (2020). https:///10.1186/s40478-020-00902-z

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