心對話丨特殊情況下的房顫抗凝策略

我愛雜貨鋪?zhàn)?/a> 2020-12-04

Part

一

房顫導(dǎo)管消融患者的抗凝治療策略

一. 從循證證據(jù)與指南推薦看房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝治療

VENTURE AF研究是首個(gè)在房顫導(dǎo)管消融患者中評估利伐沙班與維生素K拮抗劑（VKA）治療效果和安全性的隨機(jī)試驗(yàn)。導(dǎo)管消融治療前，患者被隨機(jī)分至不間斷利伐沙班20 mg qd或不間斷VKA治療組，在導(dǎo)管消融術(shù)后繼續(xù)治療30天。結(jié)果顯示，利伐沙班組無缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件發(fā)生率也較低。因此，對于接受導(dǎo)管消融治療的房顫患者，圍術(shù)期不間斷利伐沙班抗凝治療是可行的。

基于上述研究，2016年ESC房顫指南和2018年我國房顫治療共識(shí)均推薦導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷使用VKA或新型口服抗凝藥（NOAC）。

二. 從臨床實(shí)踐探討房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝治療

1. 左房血栓

X-TRA研究是第一項(xiàng)探索利伐沙班對左房血栓消退作用的前瞻性試驗(yàn)。結(jié)果顯示，利伐沙班（20 mg od，腎功能損害者劑量15 mg od）治療6周后，血栓消退率達(dá)60%，其中41.5%的血栓完全消退，而且沒有發(fā)生卒中與大出血事件（圖1）。

圖1

2015年日本心律學(xué)會(huì)研究評價(jià)了達(dá)比加群在電復(fù)律圍術(shù)期預(yù)防卒中的療效。納入198例使用達(dá)比加群治療至少6周的房顫患者，8例發(fā)生左房血栓，其中7例使用110 mg bid劑量。

2. 并發(fā)癥

ASCERTAIN研究納入127例房顫患者，分別接受利伐沙班或華法林治療。與華法林組相比，利伐沙班組不增加無癥狀卒中發(fā)生率。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)注冊研究納入176例連續(xù)住院、行導(dǎo)管消融治療的房顫患者，結(jié)果顯示，與VKA相比，利伐沙班不增加房顫導(dǎo)管消融術(shù)后無癥狀卒中和心包填塞風(fēng)險(xiǎn)。

3. 合并用藥

房顫導(dǎo)管消融患者圍術(shù)期可以服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或抗心律失常藥物，PPI不影響利伐沙班的血藥濃度，但PPI和抗心律失常藥物可對達(dá)比加群的血藥濃度產(chǎn)生一定影響。

三. 房顫導(dǎo)管消融患者的長期抗凝策略

一項(xiàng)納入1156例房顫導(dǎo)管消融患者的研究，評估了房顫導(dǎo)管消融術(shù)后遠(yuǎn)期血栓栓塞事件發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。平均隨訪49.5個(gè)月的結(jié)果顯示，0.78%的患者發(fā)生血栓栓塞事件，CHADS2評分≥2分是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

一項(xiàng)歐洲調(diào)查研究分析了房顫患者導(dǎo)管消融成功后的臨床管理情況、長期并發(fā)癥和安全性。結(jié)果顯示，術(shù)后1年，無癥狀房顫復(fù)發(fā)患者比例為54.7%，最常見的并發(fā)癥為心悸、疲勞和呼吸困難。再住院患者中，21.2%的患者為房顫復(fù)發(fā)。

2017年HRS房顫導(dǎo)管消融專家共識(shí)及2018年中國房顫治療共識(shí)一致建議，根據(jù)患者特征考慮抗凝時(shí)長。房顫導(dǎo)管消融術(shù)后至少抗凝8周，8周后是否繼續(xù)抗凝應(yīng)根據(jù)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)高低決定，與導(dǎo)管消融成功與否無關(guān)。對于CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性、CHA2DS2-VASc評分≥3分的女性，應(yīng)長期接受抗凝治療。

二

專家討論

孫藝紅教授：導(dǎo)管射頻消融和冷凍球囊消融對房顫患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)是否存在差別？

高鵬教授：目前這一領(lǐng)域還沒有頭對頭的對比研究。從損傷范圍來看，射頻消融對心內(nèi)膜的損傷更為嚴(yán)重，患者血栓風(fēng)險(xiǎn)可能更高。相比之下，冷凍球囊消融的組織損傷小，內(nèi)皮破壞程度低，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相對較低。因此，導(dǎo)管射頻消融患者可能更加需要強(qiáng)化抗凝治療。

孫藝紅教授：導(dǎo)管消融術(shù)中遇到肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）患者，如何抗凝？

高鵬教授：HIT是針對肝素的免疫反應(yīng)，常發(fā)生于患者接受肝素治療后數(shù)天。若患者曾在使用肝素時(shí)發(fā)生過免疫反應(yīng)，再次接觸肝素時(shí)就會(huì)發(fā)生HIT。目前我們在臨床實(shí)踐中還沒有遇到過這類患者。

如果遇到這種情況，個(gè)人可能會(huì)考慮使用低分子量肝素，相對降低HIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。冠脈介入治療時(shí)可能會(huì)選擇比伐盧定，其作用靶點(diǎn)與達(dá)比加群類似。如果導(dǎo)管消融術(shù)中只進(jìn)行達(dá)比加群抗凝，而不給予肝素治療，可能不太現(xiàn)實(shí)。

孫藝紅教授：RE-CIRCUIT研究中使用達(dá)比加群150 mg劑量，日本心律學(xué)會(huì)研究顯示達(dá)比加群110 mg劑量對卒中預(yù)防的效果并不理想。在我國臨床實(shí)踐中，更傾向于使用達(dá)比加群110 mg劑量。您如何看待達(dá)比加群劑量問題？

高鵬教授：對于房顫導(dǎo)管消融患者，結(jié)合患者高齡、腎功能等因素，達(dá)比加群劑量往往選擇110 mg。如果患者既往使用150 mg劑量，個(gè)人仍然推薦患者選擇150 mg劑量，或者選擇利伐沙班，除非患者年齡大、特別瘦弱。如果患者腎功能不全，選擇利伐沙班治療。

孫藝紅教授：房顫導(dǎo)管消融術(shù)前，一般會(huì)評估患者是否存在血栓。如果發(fā)現(xiàn)患者確實(shí)存在血栓，該如何治療？

高鵬教授：如果患者既往抗凝強(qiáng)度不足，應(yīng)給予足量抗凝劑量，觀察2~3個(gè)月。如果血栓仍然存在，或者初始接受足量抗凝治療但仍發(fā)生血栓，則改用華法林治療，并控制INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間（TTR）。

Part

三

房顫合并腎功能不全患者的抗凝治療

一. 房顫合并慢性腎病患者的抗凝治療：選擇VKA還是NOAC？

既往薈萃分析顯示，與不抗凝相比，華法林可顯著降低房顫合并慢性腎病患者的卒中/栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

另一項(xiàng)薈萃分析表明，與華法林相比，NOAC顯著降低房顫合并慢性腎病患者的卒中/栓塞風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

圖2

此外，回顧性隊(duì)列研究顯示，與VKA相比，利伐沙班引起腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)更低。

VKA可抑制維生素K依賴蛋白基質(zhì)-羧酸的活性，從而可能導(dǎo)致腎血管鈣化及進(jìn)展性腎病。與之相反，利伐沙班能夠抑制與血管炎癥相關(guān)的Xa因子和凝血酶，具有潛在的腎臟保護(hù)作用。

目前，眾多權(quán)威指南推薦房顫合并慢性腎病患者選擇NOAC進(jìn)行抗凝治療，包括2015年中國房顫患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范、2016年ESC房顫指南以及2019年ACC/AHA/HRS房顫管理指南。

二. 房顫合并慢性腎病患者的抗凝治療，如何選擇NOAC？

如表1所示，NOAC在腎功能不全患者中的半衰期不同。在肌酐清除率下降的情況下，達(dá)比加群的半衰期顯著延長，利伐沙班的半衰期延長不明顯。

表1

此外，根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，利伐沙班對房顫合并腎功能不全患者的特定劑量進(jìn)行了驗(yàn)證。

臨床實(shí)踐中，根據(jù)肌酐清除率（CrCl）調(diào)整利伐沙班劑量時(shí)，遵循以下原則：CrCl≥50 ml/min，選擇利伐沙班20 mg od；CrCl在15~49 ml/min之間，選擇利伐沙班15 mg od；CrCl＜15 ml/min，不推薦使用利伐沙班。

2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，對于中度腎功能不全患者，利伐沙班可有效預(yù)防卒中或體循環(huán)栓塞，不劣于華法林。

在減少出血方面，ROCKET AF研究證實(shí)，利伐沙班比華法林顯著減少致死性出血事件。

圖3

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與華法林相比，利伐沙班可顯著降低房顫合并腎功能不全者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。

ENGAGE AF-TIMI 48研究的亞組分析結(jié)果顯示，對于CrCl≥80 ml/min的患者亞組，艾多沙班組缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于華法林組。CrCl在80~90 ml/min之間是療效事件的拐點(diǎn)。

圖4

三. 房顫合并慢性腎病患者抗凝治療的最新進(jìn)展

意大利真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，利伐沙班似乎是3b~4期慢性腎病患者安全有效的治療選擇，但需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)來明確利伐沙班對慢性腎病患者的作用。

使用美國Truven MarkerScan數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的回顧性索賠分析顯示，在重癥腎病或接受透析治療的非瓣膜性房顫患者中，利伐沙班組發(fā)生大出血事件比華法林組少。

2019年AHA/ACC/HRS房顫管理指南指出，高卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者合并中-重度腎功能不全時(shí)，可考慮使用低劑量的NOAC。

四

專家討論

林濤教授：房顫合并腎功能不全的患者，在選擇抗凝藥物時(shí)傾向于NOAC，但腎臟科醫(yī)生可能認(rèn)為華法林比NOAC要好一些。您如何看待這一問題？

孫藝紅教授：個(gè)人認(rèn)為，要根據(jù)患者的腎功能情況決定。剛剛您也提到，華法林對腎功能有一定損傷，其優(yōu)勢在于可以根據(jù)INR進(jìn)行監(jiān)測，而NOAC在使用過程中缺乏與劑量相關(guān)的統(tǒng)一監(jiān)測手段。目前很多醫(yī)院可以進(jìn)行NOAC血藥濃度監(jiān)測，針對沙班類藥物可以進(jìn)行抗Xa因子活性監(jiān)測，針對達(dá)比加群可以進(jìn)行稀釋的TT監(jiān)測。

因此，對于CrCl在15~30 ml/min、無需透析的患者，本人會(huì)選擇能夠進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物。對于需要透析的患者，研究顯示華法林可減少血栓事件，但出血風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。對這部分患者，美國指南推薦使用阿哌沙班抗凝，我國人群還需要積累證據(jù)。

此外，血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)高危的腎功能不全患者也可以選擇左心耳封堵術(shù)，抗血小板藥物對腎功能影響不大，左心耳封堵術(shù)后患者短時(shí)間雙聯(lián)抗栓后選擇單藥抗血小板治療即可。

高鵬教授：阿哌沙班用于透析患者已經(jīng)得到美國指南推薦，利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)與阿哌沙班相近，將來有可能適用于CrCl＜15 ml/min的患者。

林濤教授：ENGAGE AF-TIMI 48研究的亞組結(jié)果顯示，對于CrCl在80~90 ml/min之間的患者，艾多沙班的效果不如華法林。臨床實(shí)踐中我們應(yīng)該注意什么？

孫藝紅教授：所有NOAC的III期臨床試驗(yàn)都是非劣效性設(shè)計(jì)，不是優(yōu)效性設(shè)計(jì)。在卒中預(yù)防方面，只有達(dá)比加群150 mg劑量取得了優(yōu)效性結(jié)果，所以，目前只能得出'NOAC抗栓效果不劣于華法林'這一結(jié)論。

這些研究都會(huì)進(jìn)行一些關(guān)于華法林TTR的分析。如果華法林的TTR越高，華法林的療效和安全性比值也越高。但實(shí)際上，我國臨床研究中華法林的TTR僅有50%，真實(shí)世界中更低。對于腎功能不全的患者，其TTR很難控制；對于腎功能較好的患者，其TTR控制情況也較好。

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