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吳海英教授 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 樊曉寒教授 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 尹先東教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院
樊曉寒：2018年EHRA房顫患者NOAC臨床實(shí)踐指導(dǎo)更新 
人工機(jī)械瓣膜、中到重度二尖瓣狹窄患者禁忌使用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOAC），其他瓣膜性病變雖然相關(guān)數(shù)據(jù)較少，但可以使用NOAC。具體情況如上表所示。非瓣膜性房顫是最適合使用NOAC的人群，在啟動(dòng)抗凝治療前，應(yīng)考慮以下情況：抗凝適應(yīng)證、基線血液學(xué)檢查、選擇合適的藥物和劑量、決定是否使用質(zhì)子泵抑制劑、患者教育、組織隨訪等。
NOAC在用藥后12~24小時(shí)抗凝作用將大大減低，患者依從性對(duì)抗凝治療至關(guān)重要。該指導(dǎo)提出9條保證依從性的建議，包括患者及家屬教育、制定嚴(yán)密隨訪計(jì)劃、藥師輔助提高依從性、考慮患者意見決定是否監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、使用電子監(jiān)測(cè)方法、從NOAC轉(zhuǎn)為維生素K拮抗劑（VKA）等。
NOAC與VKA之間的藥物轉(zhuǎn)換過程如上圖所示，與肝素等其他藥物的轉(zhuǎn)換見下表。
四種NOAC中，只有達(dá)比加群是前體藥物，經(jīng)腎臟代謝，其腎臟清除率為80%，而利伐沙班腎臟清除率僅35%。進(jìn)食有助于利伐沙班的吸收，因此，與食物同服有助于提高利伐沙班的生物利用度。
各種NOAC經(jīng)過腎臟排泄的比例不盡相同，因此，應(yīng)根據(jù)患者腎功能選擇NOAC種類和劑量。
Xa因子抑制劑50%以上經(jīng)過肝臟排泄，因此，新版指南首次提出要評(píng)價(jià)患者肝臟功能，肝功能不全患者的抗凝治療可根據(jù)Child-Pugh評(píng)分來調(diào)整藥物種類和劑量。
肝功能不全患者根據(jù)Child-Pugh評(píng)分調(diào)整藥物種類和劑量。在治療過程中，可根據(jù)血漿水平或凝血功能評(píng)估，評(píng)價(jià)NOAC抗凝效果。一般無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，也不需根據(jù)凝血化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行劑量或服藥間隔的調(diào)整。劑量錯(cuò)誤：劑量錯(cuò)誤在日常實(shí)踐中很常見，一旦出現(xiàn)劑量錯(cuò)誤，應(yīng)按照如下建議處理。
出血并發(fā)癥：出血并發(fā)癥的處理如下圖所示。
消化道大出血后是否需要重啟抗凝，需要個(gè)體化評(píng)估?；颊叱鲅课皇欠袂宄⑹欠裥锞?、是否高齡、PCI后是否需要雙聯(lián)抗血小板治療等。如果多學(xué)科合作決定傾向于不抗凝，則可嘗試左心耳封堵治療，如果需要繼續(xù)抗凝治療，應(yīng)在4~7天后盡快啟動(dòng)抗凝治療。
1. 計(jì)劃擇期外科手術(shù)或介入/消融治療何時(shí)停用及何時(shí)重新服用抗凝藥物，應(yīng)同時(shí)考慮患者的臨床特征（腎功能、年齡、出血史、伴隨治療）和手術(shù)因素。指南建議至少距NOAC末次給藥24小時(shí)以上，以權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)。
如果患者需要緊急手術(shù)，應(yīng)立即停止使用NOAC，隨后的具體管理措施取決于凝血功能或手術(shù)緊急程度。
指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能避免和縮短三聯(lián)抗栓治療。房顫合并急性冠脈綜合征（ACS）患者推薦圍術(shù)期暫停NOAC，以保證抗血小板藥物或P2Y12抑制劑的應(yīng)用更加安全。
房顫患者ACS急性期或血運(yùn)重建管理流程。對(duì)于擇期經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的患者，若使用新一代藥物洗脫支架（DES），三聯(lián)抗栓治療的時(shí)間可以縮短至1周左右。對(duì)于PCI 術(shù)后的ACS患者，三聯(lián)抗栓治療可持續(xù)3個(gè)月；如果使用替格瑞洛+阿司匹林+NOAC，可縮短至1周，后續(xù)采用雙聯(lián)抗栓治療，1年后采用單一抗栓治療。
PCI 或ACS后長(zhǎng)期抗栓治療策略。
急性缺血性卒中患者急性期抗凝管理流程。
患者缺血性卒中后重啟抗凝的流程圖。
患者顱內(nèi)出血后啟動(dòng)抗凝的流程圖。
惡性腫瘤可直接影響凝血系統(tǒng)，或通過放療、化療、外科手術(shù)等增加出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。指南強(qiáng)調(diào)，針對(duì)該類患者制定臨床抗凝方案時(shí)，需進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合診治，尤其是心臟科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生會(huì)診。
一. 從循證證據(jù)與指南推薦看房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝策略VENTURE AF研究是首項(xiàng)在房顫導(dǎo)管消融患者中評(píng)估利伐沙班與VKA治療效果和安全性的隨機(jī)試驗(yàn)。導(dǎo)管消融治療前，患者被隨機(jī)分至不間斷利伐沙班20 mg qd或不間斷VKA治療組，在導(dǎo)管消融術(shù)后繼續(xù)治療30天?；颊咴谛g(shù)前晚餐服用利伐沙班，術(shù)中給予肝素、激活凝血時(shí)間（ACT）維持300~400秒，術(shù)后6小時(shí)充分止血后重啟利伐沙班。結(jié)果顯示，利伐沙班組無缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件發(fā)生率也較低。因此，對(duì)于接受導(dǎo)管消融治療的房顫患者，圍術(shù)期不間斷利伐沙班抗凝治療是可行的。
2016年ESC房顫指南和2018年我國(guó)房顫治療共識(shí)均推薦，導(dǎo)管消融圍術(shù)期不間斷使用VKA或NOAC。二. 從臨床實(shí)踐探討房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝策略X-TRA研究是第一項(xiàng)探索利伐沙班對(duì)左房血栓消退作用的前瞻性試驗(yàn)。結(jié)果顯示，利伐沙班（20 mg od，腎功能損害者劑量15 mg od）治療6周后，血栓消退率達(dá)60%，其中41.5%的血栓完全消退，而且沒有發(fā)生卒中與大出血事件。
2015年日本心律學(xué)會(huì)研究評(píng)價(jià)了達(dá)比加群在電復(fù)律圍術(shù)期預(yù)防卒中的療效。納入198例使用達(dá)比加群治療至少6周的房顫患者，8例發(fā)生左房血栓，其中7例使用110 mg bid劑量。ASCERTAIN研究納入127例房顫患者，分別接受利伐沙班或華法林治療。與華法林組相比，利伐沙班組不增加無癥狀卒中。
一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)注冊(cè)研究納入176例連續(xù)住院、行導(dǎo)管消融治療的房顫患者。結(jié)果顯示，與VKA相比，利伐沙班不增加房顫導(dǎo)管消融術(shù)后無癥狀卒中和心包填塞風(fēng)險(xiǎn)。房顫導(dǎo)管消融患者圍術(shù)期可以服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或抗心律失常藥物，PPI不影響利伐沙班的血藥濃度，但PPI和抗心律失常藥物可對(duì)達(dá)比加群的血藥濃度產(chǎn)生一定影響。三. 房顫導(dǎo)管消融患者的長(zhǎng)期抗凝策略一項(xiàng)納入1156例房顫導(dǎo)管消融患者的研究，評(píng)估了房顫導(dǎo)管消融術(shù)后遠(yuǎn)期血栓栓塞事件發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。平均隨訪49.5個(gè)月的結(jié)果顯示，0.78%的患者發(fā)生血栓栓塞事件，CHADS2評(píng)分≥分分是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)歐洲調(diào)查研究分析了房顫患者導(dǎo)管消融成功后的臨床管理情況、長(zhǎng)期并發(fā)癥和安全性。結(jié)果顯示，術(shù)后1年，無癥狀復(fù)發(fā)患者比例達(dá)54.7%，最常見的并發(fā)癥為心悸、疲勞和呼吸困難。再住院患者中，21.2%的患者為房顫復(fù)發(fā)。2017年HRS房顫導(dǎo)管消融專家共識(shí)及2018年中國(guó)房顫治療共識(shí)一致建議，根據(jù)患者特征考慮抗凝時(shí)長(zhǎng)。房顫導(dǎo)管消融術(shù)后至少抗凝8周，8周后是否繼續(xù)抗凝應(yīng)根據(jù)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)高低決定，與導(dǎo)管消融成功與否無關(guān)。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥分分的男性、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥分分的女性，應(yīng)接受長(zhǎng)期抗凝治療。問題1：高血壓合并房顫患者的抗凝治療，有哪些注意事項(xiàng)？樊曉寒教授：高血壓合并房顫患者在抗凝治療過程中應(yīng)重視血壓的管理。高血壓既是卒中的危險(xiǎn)因素，也是出血的危險(xiǎn)因素，收縮壓>160 mmHg時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其是腦出血風(fēng)險(xiǎn)升高。高血壓患者應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)血壓的控制，根據(jù)患者腎功能、合并糖尿病等情況，控制血壓達(dá)標(biāo)，降低抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，高血壓長(zhǎng)期控制不佳會(huì)導(dǎo)致心衰風(fēng)險(xiǎn)升高，反過來心衰又會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，高血壓合并房顫患者，在抗凝治療過程中應(yīng)格外重視血壓的管理。吳海英教授：高血壓合并房顫患者并不少見，在CHA2DS2-VASc評(píng)分中，高血壓這項(xiàng)占1分，這部分患者應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療。根據(jù)我國(guó)高血壓防治指南，抗凝、抗血小板治療應(yīng)在血壓控制穩(wěn)定（<150/90 mmHg）后開始應(yīng)用，因?yàn)檠獕何催_(dá)良好控制的高血壓患者，可能會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。
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