李斯特菌（listeria monocytogenes，LM）所致的李斯特菌病（listeria monocytogenes disease，LD）近年來發(fā)病率呈逐漸增高趨勢，而國內(nèi)該病例報道較少。本文報道1例LM腦膜腦炎患者的臨床資料，并回顧分析近年來國內(nèi)報道的LM腦膜腦炎個案報道，總結其臨床特點、診療情況及預后，以期更好地認識此病，及早診斷和治療。

01

病例資料

患者男性，75歲，主因“頭暈、發(fā)熱伴意識不清2d”于2014-01-18入作者醫(yī)院?；颊呷朐呵?span lang="EN-US">2d受涼感冒后出現(xiàn)頭暈，頭昏沉感，無視物旋轉，伴惡心、嘔吐，為胃內(nèi)容物，無耳鳴耳聾，伴發(fā)熱，體溫最高39.8℃，同時伴意識不清，以“肝性腦病”收入消化科診治。既往有高血壓、肝炎、肝硬化等病史。入院查體：體溫39℃，血壓150/95mmHg，心率90次/min，呼吸28次/min。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，心臟各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢輕度水腫。行顱腦MRI平掃＋DWI示未見明顯異常?；灢檠Ｒ?guī)白細胞16.95×10^9/L，中性粒細胞0.95；炎性指標示C-反應蛋白測定2.30mg/dL、白細胞介素6 164.52pg/mL。治療上先后予頭孢美唑、阿奇霉素、頭孢他啶聯(lián)合奧硝唑，以及萬古霉素抗感染、保肝及營養(yǎng)支持等，患者仍發(fā)熱，間斷意識不清，血培養(yǎng)提示LM陽性。

患者間斷發(fā)熱，隨后出現(xiàn)頭痛，頸項強直，神經(jīng)科會診后建議行腰穿腦脊液檢查，結果示腦脊液白細胞246×10^6/L，單核細胞占70％，蛋白1.3g/L，葡萄糖2.53mmol/L，氯化物117.6mmol/L，腦脊液糖與血糖比值為0.42，涂片未見細菌、真菌及抗酸桿菌，腦脊液細菌培養(yǎng)陰性。發(fā)病后10d仍高熱，體溫波動在38.5-39.3之間，復查頭MRI＋增強掃描檢查示右側腦橋、橋臂點片狀強化影，考慮炎性病變可能（圖1）。結合上述檢查結果，診斷考慮顱內(nèi)感染，轉入神經(jīng)內(nèi)科進一步診治。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識模糊，反應遲鈍，定向力部分障礙，輕中度構音障礙，雙眼球各項活動尚可，無眼震，四肢肌力5級，肌張力不高、腱反射減弱，雙側病理征陰性，頸抵抗，腦膜刺激征（＋）。轉入神經(jīng)內(nèi)科后改用注射用青霉素320萬單位每6h 1次加慶大霉素80mg 1次/d治療，體溫有明顯下降趨勢，3d后加用莫西沙星氯化鈉注射液250mL（莫西沙星0.4g）1次/d，次日體溫降至正常水平，共治療了20d后體溫正常，患者治愈后出院，無任何后遺癥。半年后電話隨訪，患者體溫正常未反復，亦無不適主訴。

文獻復習

檢索2006-01-01-2014-12-30期間Medline和萬方中文數(shù)據(jù)庫關于LM腦膜腦炎的個案報道，全文文章中，同時檢索英文檢索詞為“l(fā)isteria monocytogenes，listeria monocytogenes disease，meningoencephalitis”，中文檢索詞為“李斯特菌，李斯特菌病，腦膜腦炎”，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他類型的感染，以及繼發(fā)性感染等。所有文章的參考文獻也經(jīng)過上述篩查，并根據(jù)Thigpen等提出的診斷標準進行診斷。最終篩選到有中文全文并有詳細摘要的合格文獻9篇，共10例符合條件的中國患者入選。

LM腦膜腦炎發(fā)病率極低，國內(nèi)報道甚少。LM腦膜腦炎診斷基于臨床表現(xiàn)，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，多采用Thigpen等提出的診斷標準進行診斷。Thigpen等的LM確診標準：（1）腦脊液白細胞≥100×10^6/L；（2）腦脊液蛋白濃度＞1g/L；（3）腦脊液糖與血糖濃度比值＜0.5；（4）腦脊液培養(yǎng)或血培養(yǎng)李斯特菌陽性。上述4個條件中滿足3個可確診。

2.1 臨床特點分析  入選的10例患者加上本研究報道的該例患者，共11例LM腦膜腦炎患者，其中男6例、女5例。年齡3個月至75歲，年齡中位數(shù)34歲（上下四分位數(shù)分別為14、42歲）。所有患者均有發(fā)熱癥狀，其中9例患者體溫超過39℃，最高40.7℃。其他主要臨床表現(xiàn)有頭痛7例，惡心、嘔吐6例，意識障礙9例，抽搐發(fā)作3例，腦神經(jīng)受累4例，腦膜刺激征陽性7例。腦脊液檢查白細胞（110-6720）×10^6/L，中位數(shù)529×10^6/L（上下四分位數(shù)分別為110×10^6/L、750×10^6/L），蛋白（0.17-3.84）g/L，中位數(shù)1.3g/L（上下四分位數(shù)分別為0.46、2.53g/L），糖與血糖比值0.02-0.55，中位數(shù)0.35（上下四分位數(shù)分別為0.12、0.43）。9例（81.8％）顱內(nèi)壓＞200mmH2O。這11例患者中，5例有伴隨疾病，其中橫紋肌溶解、腦積水、肝功能衰竭、肝炎、肝硬化各1例。

 11例患者均進行了血和腦脊液LM培養(yǎng)，血培養(yǎng)LM陽性的6例，腦脊液培養(yǎng)LM陽性的9例，血及腦脊液培養(yǎng)均陽性的4例（表1）。

11例患者僅有5例有頭顱影像學資料，5例中僅2例有明確炎性病灶，而且均在小腦、腦橋附近。1例頭顱CT檢查示腦腫脹，但無占位效應；1例頭顱MRI檢查示延髓及小腦蚓部、右側小腦半球感染性病變；1例頭顱MRI檢查示雙側額顳頂部硬膜下積液，雙側大腦半球廣泛萎縮；1例頭顱MRI檢查示幕上腦室擴大，增強后部分腦膜強化。本文報道的患者，發(fā)病初期頭MRI平掃未見明確病變，但在發(fā)病10d后復查頭顱MRI＋增強檢查示右側腦橋、橋臂點片狀強化影，考慮炎性病變可能（圖1）。

2.2 治療與轉歸  11例LM腦膜腦炎患者中，青霉素聯(lián)合其他抗生素治療者4例（表1），這4例患者有2例治愈，1例好轉，1例好轉出院但遺留有外展受限；氨芐青霉素（氨芐西林）聯(lián)合其他抗生素治療者6例，這6例患者中，有3例好轉但遺留有后遺癥（右下肢力弱、左眼外展受限、腦積水各1例），1例治愈，2例死亡。

11例LM患者中3例治愈，2例好轉，3例遺留有后遺癥（右下肢力弱、眼肌麻痹、腦積水各1例），3例死亡（死因不明，可能為感染控制差、未能早期診斷及抗生素選擇不當）。

03

討論

Murray于1924年發(fā)現(xiàn)了第一例LD，現(xiàn)已報道的LD主要發(fā)生在歐美發(fā)達國家，在亞非洲及南美洲發(fā)展中國家很少見。LD主要有腦膜腦炎型、敗血癥型、胃腸炎型、新生兒敗血癥型及肉芽腫型等。LM為胞內(nèi)寄生菌，可在巨噬細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞及肝細胞內(nèi)增殖，主要通過食入被LM污染的動物制品、乳制品、蔬菜等傳播。老年人、新生兒、孕婦及其他免疫功能低下的人群易患LD。LM感染與現(xiàn)代飲食結構改變，消化道潰瘍患者增加，服用質(zhì)子泵抑制劑增多，胃酸分泌減少致LM在胃中清除減少等因素有關。另外，糖尿病、慢性肝病、肝硬化患者增多，可能也增加了人類對該菌的易感性。在成年人化膿性腦膜炎中，LM所致者占第三位，約占1％。大多數(shù)化膿性腦膜炎病原菌感染通常只損傷腦膜，而由LM引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染則約1/4還易損害腦實質(zhì)，表現(xiàn)為腦膜腦炎、腦干腦膜腦炎及腦膿腫。

LM腦膜腦炎主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征、肢體癱瘓、小腦功能障礙、精神異常、意識障礙等，約77％LM患者腦神經(jīng)受累，其中動眼神經(jīng)及面神經(jīng)最易受累，10％患者有腦干受累引起的腦干功能障礙。本文復習國內(nèi)文獻中，LM腦膜腦炎主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、頭痛7例，惡心、嘔吐6例，意識障礙9例，抽搐發(fā)作3例，腦神經(jīng)受累4例，腦膜刺激征7例，與上述報道基本一致。

有學者研究發(fā)現(xiàn)在細菌性腦炎的發(fā)病率中LM約為0.7％，平均發(fā)病年齡約為20.5歲。本文報道的中國人群LM腦膜腦炎患者發(fā)病年齡中位數(shù)為34歲，最小者為3個月嬰兒，最大者為75歲老人，與西方學者報道的發(fā)病年齡有所不同，可能與種族不同有一定關系。LM腦膜腦炎的腦脊液細胞、蛋白、糖等實驗室指標與其他細菌感染的腦膜腦炎基本相同，但顱內(nèi)壓升高（81.8％）較為突出。因LM和結核性腦膜炎，隱球菌性腦膜炎及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌感染在臨床表現(xiàn)和腦脊液常規(guī)檢查方面難以區(qū)別，確診必須依賴于腦脊液、血液病原學培養(yǎng)。文獻報道LM腦膜腦炎早期的細菌培養(yǎng)陽性率只有50％，當腦脊液的細菌培養(yǎng)為陰性時，病程中復查腦脊液病原學培養(yǎng)也是非常必要的。

 頭顱MRI可能對LM的早期診斷至關重要。本文獻復習的11例患者僅有5例有頭顱影像學資料，5例中僅2例有明確炎性病灶，并且均在小腦、腦橋等幕下部位。因此，建議對懷疑LM腦膜腦炎患者首選頭顱MRI＋增強檢查，并且可在未發(fā)現(xiàn)明確病灶后復查頭顱MRI，以期早期明確病灶部位，有助于早期LM腦膜腦炎的診斷。

 此外，36.4％患者遺留有包括腦神經(jīng)麻痹的后遺癥，這與文獻報道的LM腦膜腦炎患者多為持續(xù)性腦神經(jīng)麻痹等相一致。

 LM發(fā)病率極低，目前尚無統(tǒng)一的治療標準?；撔阅X膜炎的治療首選頭孢曲松及萬古霉素等抗生素，但LM對于第三代頭孢類藥物天然耐藥，且萬古霉素及碳氫酶烯類抗生素在該病中的應用一直有爭議，因此，除氨芐西林、氨基糖甙類外的抗生素尚無明確推薦。抗生素治療療程為2-4周，或熱退后至少再連續(xù)用藥1周以上，免疫力低下者可延長療程至6周。本文獻復習中，11例LM腦膜腦炎患者中，青霉素聯(lián)合其他抗生素治療者4例，這4例青霉素治療的病例中有2例治愈，1例好轉，1例好轉出院但遺留有外展受限。可見，早期應青霉素治療LM腦膜腦炎效果可能較好。

 綜上所述，LM腦膜腦炎發(fā)病率極低，在國內(nèi)報道較少，目前尚無統(tǒng)一的診斷及治療標準。臨床上對于化膿性腦膜炎，尤其合并腦實質(zhì)損害者，需警惕LM感染可能，應注意盡早完善腦脊液及血液病原學檢查，重視頭顱影像學檢查。治療上以青霉素及氨芐西林為首選，控制病情，再根據(jù)病原學及藥敏結果調(diào)整抗生素種類。對于可疑患者尤其免疫功能低下或使用免疫抑制劑的患者更需警惕LM感染可能，應及早行腦脊液和血液病原學培養(yǎng)，以期早期診治，降低后遺癥的發(fā)生及病死率。