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非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%。大約20%的非小細(xì)胞肺癌患者被診斷為IIIA期(N2)，雖然預(yù)期可通過手術(shù)切除，但預(yù)后仍較差，中位無進(jìn)展生存期為13個(gè)月，3年總生存率為30%，在過去25年中沒有取得重大治療進(jìn)展。那么，有沒有其他更好的治療方案可以提高可切除的IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，延長患者的壽命呢？新輔助治療。然而，新輔助化療實(shí)現(xiàn)完全病理緩解（pCR）的比例只有4%（0-16%），并且尚未在NSCLC中得到驗(yàn)證[1]。不過，近期“新輔助免疫治療”方案顯示可以提高治療的整體效果，比如CheckMate159研究[2]（納武單抗單藥）：pCR率為10%（complete pathological response，病理完全緩解，2/20），MPR 率（major pathological response，病理緩解，新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤<10%）為45%（9/20）；另一項(xiàng)，“阿特珠單抗+化療”[3]，pCR率為33%（10/30），MPR 率為57%（17/30）。但是，兩項(xiàng)研究均包括I期或II期NSCLC患者，對(duì)IIIA期這個(gè)特殊級(jí)別的NSCLC效果并不確切。今天，我們與大家分享近期在《Lancet Oncol》發(fā)表的首個(gè)評(píng)估“免疫+化療”新輔助治療在潛在可切除IIIA期NSCLC患者中的可行性、安全性、抗腫瘤活性和生存結(jié)果的研究。 
NADIM研究（NCT03081689）是一項(xiàng)在西班牙18家醫(yī)院進(jìn)行的開放標(biāo)簽、多中心、單臂2期試驗(yàn)。2017年4月26日至2018年8月25日，共46名患者入選并接受了新輔助治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲或以上，IIIA期NSCLC，PS評(píng)分：0-1分，必要的臟器功能以及FEV1≥1.2L。排除標(biāo)準(zhǔn)：EGFR、ALK陽性，自身免疫性或感染性疾病，正在進(jìn)行的全身皮質(zhì)類固醇或其他免疫抑制治療；有癥狀的3級(jí)或4級(jí)間質(zhì)性肺病病史；有明顯并發(fā)惡性腫瘤。新輔助治療方案：3個(gè)周期的納武利尤單抗360mg IV Q3W + 紫杉醇（paclitaxel）200mg/m2 +卡鉑（carboplatin）AUC6 IV Q3W化療。在完成新輔助治療后，手術(shù)前進(jìn)行腫瘤評(píng)估。在完成3個(gè)周期的新輔助治療后的第3或4周進(jìn)行手術(shù)。輔助治療方案為納武利尤單抗240mg IV Q2W，4個(gè)月和納武利尤單抗480mg IV Q4W，8個(gè)月，術(shù)后輔助治療共12個(gè)月。主要終點(diǎn)是24個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存（PFS）率；次要終點(diǎn)為3年的總生存(OS)率等。截止2020年1月31日，所有患者都接受了新的輔助治療，因此被包括在調(diào)整意向治療人群中（modified ITT population，MITTP）。46例患者中有41例(89%)接受了手術(shù)，所有患者均獲得腫瘤完全切除，無相關(guān)并發(fā)癥或死亡。在41名接受手術(shù)的患者中，37名(90%)接受了至少一個(gè)周期的nivolumab輔助治療，因此被納入了符合方案人群(per-protocolpopulation)。中位隨訪時(shí)間為24.0個(gè)月(21.4-28.1)，輔助治療中位治療時(shí)間10.8個(gè)月(10.4-11.0)。中位PFS和中位OS均未達(dá)到。
1. 在MITT人群中，46名患者中有9名(20%)疾病進(jìn)展或死亡：3名(7%)未接受手術(shù)的患者有疾病進(jìn)展并死亡，6名接受手術(shù)的患者(13%)有疾病進(jìn)展，其中2名(4%)死亡。12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為95.7%(95%CI 83.7~98.9)、87.0%(73.3~93.9)和77.1%(59.9~87.7)(圖2A)；2. 在方案人群中，12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的無進(jìn)展生存率分別為100%(95%CI不可估計(jì))、91.9%(76.9~97.3)和87.9%(69.8~95.3)。1. 在MITT人群中，12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月總生存率分別為97.8%(95%CI85.5~99.7)、93.5%(81.1~97.8)、89.9%(74.5~96.2)(圖2B)；2. 在方案人群中，12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月總生存率分別為100%(95%CI不可估計(jì))、97.3%(82.3~99.6)、97.3%(82.3~99.6)。1. 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，ORR為76%(35/46)，CR為4%(2/46)，PR為72%(33/46)，SD為24%(11/46)。在新輔助治療期間沒有患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。37例接受Nivolumab治療的患者中，33例(89%)在檢查或CT影像上已沒有發(fā)現(xiàn)疾病的證據(jù)。2. 41例接受手術(shù)的患者中，pCR為63%【26/41，9名疾病穩(wěn)定的患者中有3名(33%)和30名部分緩解的患者中有22名(73%)】，MPR 為83%(34/41)，降期率為90%(37/41)。在46名患者中，43名(93%)在新輔助治療期間發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，14名(30%)發(fā)生了3級(jí)或更差的治療相關(guān)不良事件；然而，這些不良事件都與手術(shù)延誤或死亡無關(guān)。最常見的3級(jí)或更嚴(yán)重的與治療相關(guān)的不良事件是脂肪酶升高(7%)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(7%)。本研究結(jié)果支持在可切除的IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者“化療+免疫”的新輔助免疫治療，并且安全性良好，使之成為一種可以治愈的疾病。 不過，本研究樣本量小存在一定局限性，期待后續(xù)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。參考資料 1. HellmannMD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvantchemotherapy in resectable non-smallcell lung cancers: proposal for the use ofmajor pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014; 15:e42–50. 2. FordePM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lungcancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976–86. 3. ShuCA, Gainor JF, Awad MM, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy inpatients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre,single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2020; 21: 786–95. 4. DOI:https:///10.1016/S1470-2045(20)30453-8
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