作者：許柯

對(duì)于早期NSCLC患者而言手術(shù)無(wú)疑是最理性的治療選擇，但并不是手術(shù)結(jié)束就萬(wàn)事大吉。為了盡可能減小腫瘤復(fù)發(fā)或向其他部位播散的可能性，需要在手術(shù)后使用放療、化療等其他療法進(jìn)一步進(jìn)行治療。

II~IIIA期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案是以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，但近年來(lái)CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、EVIDENC、ADAURA等國(guó)內(nèi)外研究都提示了術(shù)后靶向治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，相較于化療不僅在無(wú)病生存率（DFS）上顯示出較明顯的優(yōu)勢(shì)，在總生存率（OS）上也有望取得突破。這也使得更多的患者開(kāi)始嘗試術(shù)后靶向輔助治療的模式。

但也有不少患者對(duì)此提出了質(zhì)疑：即使靶向治療在術(shù)后輔助中具有一定優(yōu)勢(shì)，但在輔助治療階段就使用了寶貴的靶向藥，復(fù)發(fā)后又該怎么辦呢？

為了解答這個(gè)疑慮，今天我們就來(lái)好好聊聊術(shù)后靶向治療復(fù)發(fā)了該如何處理。

回答問(wèn)題之前我們先來(lái)回顧一個(gè)經(jīng)典研究。

SELECT研究是美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心發(fā)起的一項(xiàng)EGFR突變NSCLC術(shù)后特羅凱（厄洛替尼）輔助治療的單臂二期臨床試驗(yàn)。2008年1月至2012年5月間，共收納100例經(jīng)手術(shù)治療切除的IA-IIIA期且伴有EGFR突變的NSCLC患者，其中IA期13%，IB期32%，IIA期11%，IIB期16%，IIIA期28%。

受試患者在接受術(shù)后常規(guī)輔助放療或化療后，口服特羅凱150mg/天持續(xù)兩年，其中有40%的患者減量到100mg/天，16%的患者減量到50mg/天。

中位隨訪時(shí)間5.2年，兩年無(wú)病生存率（DFS）為88%，5年無(wú)病生存率（DFS）為56%，5年總生存率（OS）為86%。

SELECT研究結(jié)果

研究期間共有40名患者復(fù)發(fā)，其中有4名患者是在厄洛替尼輔助治療期間內(nèi)發(fā)生，其余患者中有24名在復(fù)發(fā)后重新取樣做了基因檢測(cè)，成功完成了20例檢測(cè)，全部保留著EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變，而合并T790M陽(yáng)性只有一例。26名復(fù)發(fā)患者再次使用厄洛替尼，中位治療持續(xù)時(shí)間為13.1個(gè)月。

復(fù)發(fā)患者的治療過(guò)程

結(jié)論：通過(guò)該研究我們可以知道，與以傳統(tǒng)放化療為輔助治療的患者相比，使用厄洛替尼作為術(shù)后輔助治療改善了2年的DFS，且使用厄洛替尼作為輔助治療的患者很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后仍可以使用厄洛替尼獲得持久收益。

通過(guò)上述研究我們不難發(fā)現(xiàn)，患者使用EGFR-TKI進(jìn)行輔助治療幾乎不會(huì)改變驅(qū)動(dòng)基因（上述研究中僅有1例），且對(duì)EGFR-TKI的療效也沒(méi)有削弱（復(fù)發(fā)患者再次使用中位治療時(shí)間仍能達(dá)到13.1個(gè)月），說(shuō)明疾病復(fù)發(fā)的根本原因并非耐藥而是停藥。

如此看來(lái)，大家對(duì)于術(shù)后靶向治療過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥及復(fù)發(fā)后使用EGFR-TKI療效的問(wèn)題發(fā)生率極低，復(fù)發(fā)后可以繼續(xù)使用EGFR-TKI進(jìn)行治療，仍能取得長(zhǎng)期的治療收益。

由于ADAURA研究的證實(shí)，在手術(shù)輔助治療時(shí)選擇第三代EGFR-TKI奧希替尼可以更好地控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（奧希替尼輔助治療組：安慰劑組=38%：61%），并且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也更低（奧希替尼輔助治療組：安慰劑組=1%：10%），因此對(duì)于EGFR陽(yáng)性患者，在術(shù)后輔助治療中使用奧希替尼得到了國(guó)內(nèi)外專家的一致認(rèn)可。

《I-IIIB期非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后輔助治療指南（2021版）》中EFGR陽(yáng)性突變患者術(shù)后輔助治療推薦

目前，關(guān)于靶向輔助治療復(fù)發(fā)或耐藥后治療的研究有限，但此前SELECT研究的結(jié)果給我們了很好的參考。

在今年的2月，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）發(fā)布了最新的非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的管理專家共識(shí)聲明，其中針對(duì)奧希替尼輔助治療期間或結(jié)束后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)時(shí)的治療方案給出的共識(shí)為：數(shù)據(jù)顯示，如果奧希替尼輔助治療結(jié)束后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，再挑戰(zhàn)奧希替尼很可能有效，推薦再次服用奧希替尼三年。

然而，如果奧希替尼輔助治療期間出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，推薦停止奧希替尼，對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行組織活檢，檢測(cè)耐藥機(jī)制，用以指導(dǎo)下一步治療方案。局部消融療法可能可用于寡復(fù)發(fā)病灶。

該共識(shí)得到了全部31位專家中30位的贊同（有1位棄權(quán)），獲得了A級(jí)的推薦。因此，如果在治療中有類似情況的患友可以按照該共識(shí)描述的方案進(jìn)行后續(xù)治療。

由于目前靶向輔助治療對(duì)早期肺癌患者而言還不算是一種非常主流的治療方式，有關(guān)其的探索與研究還較為有限，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)后的治療問(wèn)題有關(guān)研究更是寥寥。

希望有更多的肺癌患者能認(rèn)識(shí)到靶向輔助治療的優(yōu)勢(shì)，有更多研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注到靶向輔助治療的耐藥及復(fù)發(fā)問(wèn)題，開(kāi)展奧希替尼輔助治療后復(fù)發(fā)的相關(guān)研究，讓我們有更明確的依據(jù)進(jìn)行參考。