黃嵐

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心

　　惡性腫瘤已成為全球疾病相關(guān)死亡的主要原因之一，嚴(yán)重影響人類健康和社會(huì)發(fā)展。傳統(tǒng)治療方式，包括手術(shù)、放療和化療等，雖能使一部分惡性腫瘤患者的病情得到有效控制，但目前對(duì)許多中晚期腫瘤患者的療效還非常有限，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新的腫瘤治療手段和綜合治療策略。近年來(lái)，以靶向治療和免疫治療為代表的新型治療方法為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。此外，營(yíng)養(yǎng)支持等輔助治療手段，可能提高腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并改善臨床預(yù)后，在腫瘤多學(xué)科綜合治療中的作用正受到日益廣泛的關(guān)注和重視。核苷酸被認(rèn)為是一種“半必需”和“條件性”營(yíng)養(yǎng)素，隨著研究的深入，外源核苷酸在腫瘤營(yíng)養(yǎng)支持中的臨床應(yīng)用逐漸被人們重新認(rèn)識(shí)。本文重點(diǎn)從免疫學(xué)的角度，闡述了外源核苷酸的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，特別是在腫瘤患者臨床治療中的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景。

　　1　外源核苷酸的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值

　　核苷酸是生物體內(nèi)一種重要的小分子化合物，由嘌呤或嘧啶、核糖或脫氧核糖以及磷酸組成。核苷酸是RNA和DNA的基本組成單位，因此是體內(nèi)合成遺傳物質(zhì)的關(guān)鍵成分。此外，游離形式的核苷酸還參與調(diào)節(jié)許多重要的生化過(guò)程，例如ATP是能量傳遞分子、cAMP是細(xì)胞內(nèi)第二信使、某些核苷酸還是重要輔酶的組成成分等。

　　體內(nèi)核苷酸的來(lái)源主要有兩條途徑：一條是從頭合成途徑，即利用氨基酸等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)合成核苷酸；另一條是補(bǔ)救合成途徑，即利用體內(nèi)游離的核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單反應(yīng)合成核苷酸；其中從頭合成途徑是體內(nèi)生成核苷酸的主要途徑。

　　按傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)觀點(diǎn)，由于機(jī)體能利用內(nèi)源從頭合成途徑合成各種核苷酸，因此核苷酸被認(rèn)為是非營(yíng)養(yǎng)必需物質(zhì)。健康人的飲食中已含有大量的核苷酸類物質(zhì)，通常不需要額外補(bǔ)充外源核苷酸。但現(xiàn)代研究認(rèn)為，即使人體有完善的核苷酸供應(yīng)系統(tǒng)，也應(yīng)該通過(guò)膳食額外地補(bǔ)充核苷酸，以維持人體免疫系統(tǒng)的功能、腸道的發(fā)育以及損傷的修復(fù)等。特別是在疾病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)缺乏等應(yīng)激狀態(tài)下，更需要補(bǔ)充外源核苷酸。外源核苷酸在維持細(xì)胞增殖和功能中具有重要作用，因此被認(rèn)為“條件或半必需”的營(yíng)養(yǎng)素。

　　快速分裂增殖的組織細(xì)胞需要持續(xù)的核苷酸供給以合成核酸等重要的物質(zhì)，特別是在消化道黏膜損傷恢復(fù)的過(guò)程中。在念珠菌敗血癥的小鼠模型中，如果限制核苷酸的攝入將導(dǎo)致小鼠死亡率明顯增加，提示外源核苷酸攝入對(duì)病原菌感染具有重要的保護(hù)作用。在某些應(yīng)激條件下，當(dāng)內(nèi)源性核苷酸的供應(yīng)不足限制了核酸合成時(shí)，添加外源核苷酸能促進(jìn)組織的功能恢復(fù)。有研究顯示外源核苷酸能夠明顯改善腸易激綜合征患者的癥狀，其作用機(jī)制可能與提高黏膜蛋白、DNA和小腸絨毛高度有關(guān)。核苷酸與其他營(yíng)養(yǎng)素聯(lián)合使用能明顯改善重癥、損傷、免疫抑制、或慢性胃腸病患者的臨床預(yù)后。

　　2　外源核苷酸的免疫調(diào)節(jié)作用

　　外源核苷酸能參與維持免疫系統(tǒng)的正常功能，幫助人體抵抗細(xì)菌和真菌等感染，促進(jìn)抗體的產(chǎn)生，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能等。已有的研究顯示，外源核苷酸對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育有重要作用，特別是對(duì)于更新速度較快的免疫細(xì)胞等。外源核苷酸促進(jìn)免疫功能，可能與內(nèi)源性核苷酸合成不足影響免疫細(xì)胞功能有關(guān)。有相當(dāng)多的證據(jù)顯示外源核苷酸能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的成熟、活化和增殖。

　　利用小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)限制外源核苷酸的攝入會(huì)導(dǎo)致IL-2等多種細(xì)胞因子的合成減少，提示外源核苷酸在輔助性T（Th）細(xì)胞的活化中發(fā)揮作用，而且飲食中添加飽和脂肪酸可以促進(jìn)這種作用的發(fā)揮。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，外源核苷酸通過(guò)促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生能夠上調(diào)抗原特異性Th1型免疫應(yīng)答，并抑制抗原特異性的IgE反應(yīng)。

　　在食管癌、胃癌及健康受試者的研究中顯示，添加含核苷酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能明顯提高NK細(xì)胞發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞毒作用，并上調(diào)NK細(xì)胞表面的活化性分子NKG2D和CD16的表達(dá)，以及增加CD56dim細(xì)胞的比例。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，缺乏外源核苷酸會(huì)明顯抑制T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，降低B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，并增加調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的比例，而補(bǔ)充外源核苷酸能糾正這種免疫抑制狀態(tài)。

　　目前人們對(duì)外源核苷酸調(diào)控免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制還很不清楚。最近的研究證實(shí)外源核苷酸能影響幾種與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和活性。特別是外源核苷酸能降低糖皮質(zhì)激素受體NR3C1、上游刺激因子USF1、NF-κB和抑癌基因P53的表達(dá)和活性。抑癌基因P53可以對(duì)不同的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)，調(diào)控多種誘導(dǎo)細(xì)胞停滯、凋亡和衰老的靶基因。Toll樣受體（TLR）能夠識(shí)別包括DNA、RNA和核苷酸衍生物等多種不同的序列，并誘發(fā)先天性免疫反應(yīng)，在機(jī)體抗病毒感染中發(fā)揮重要作用。盡管還未獲得證實(shí)，核苷酸和核苷酸片段可能作為某些TLR的配體或共刺激分子調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。

　　3　外源核苷酸在腫瘤營(yíng)養(yǎng)支持中的應(yīng)用

　　營(yíng)養(yǎng)不良是惡性腫瘤患者，特別是消化道腫瘤患者的常見(jiàn)合并癥。造成腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因很復(fù)雜，一方面可能是由于腫瘤進(jìn)展造成的消化和吸收障礙，另一方面手術(shù)和放化療等治療措施可能會(huì)進(jìn)一步加重腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良和免疫抑制狀態(tài)。動(dòng)物模型和臨床研究均已證實(shí)，營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的合并癥。因此，改善機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，特別是具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)改善惡性腫瘤患者的預(yù)后具有很重要的意義。

　　3.1　核苷酸營(yíng)養(yǎng)制劑的組成

　　核苷酸、精氨酸和ω-3脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)素均能夠促進(jìn)免疫功能，但前瞻性臨床試驗(yàn)未能證實(shí)單獨(dú)使用核苷酸對(duì)臨床預(yù)后有明顯影響。與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方相比，胃腸道惡性腫瘤患者術(shù)后聯(lián)合使用核苷酸、精氨酸和ω-3脂肪酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能明顯提高免疫功能、代謝水平，以及臨床預(yù)后。因此，近年來(lái)標(biāo)準(zhǔn)胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)逐漸添加了包括核苷酸在內(nèi)的這三種免疫營(yíng)養(yǎng)素。目前臨床上核苷酸在腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持中主要聯(lián)合使用精氨酸和ω-3脂肪酸，例如廣泛應(yīng)用的商品化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑茚沛（IMPACT，諾華/雀巢公司生產(chǎn)）。這種營(yíng)養(yǎng)制劑能夠上調(diào)宿主的免疫反應(yīng)，控制炎癥反應(yīng)，并提高氮平衡和蛋白質(zhì)合成。

　　3.2　核苷酸營(yíng)養(yǎng)的臨床療效

　　營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)降低腫瘤治療的有效性，增加放化療的毒副反應(yīng)，降低患者的生活質(zhì)量。營(yíng)養(yǎng)不良也會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響。術(shù)前使用核苷酸等腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可能有助于改善腫瘤患者術(shù)后的結(jié)局。德國(guó)的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性雙盲研究顯示，術(shù)后早期通過(guò)穿刺導(dǎo)管空腸造瘺將含有核苷酸的營(yíng)養(yǎng)制劑IMPACT用于上消化道腫瘤患者，可明顯降低術(shù)后感染、傷口并發(fā)癥以及治療費(fèi)用等。腹部腫瘤手術(shù)前服用IMPACT營(yíng)養(yǎng)制劑，可導(dǎo)致白細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變，并提高體內(nèi)精氨酸和核苷酸的儲(chǔ)存，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)手術(shù)應(yīng)激的反應(yīng)。

　　此外，術(shù)前給予核苷酸等腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素還可以有效降低患者的住院花費(fèi)。具有免疫調(diào)節(jié)作用的營(yíng)養(yǎng)配方能夠減少外科腫瘤患者的并發(fā)癥并縮短住院時(shí)間。瑞士的一項(xiàng)最新研究評(píng)估了免疫營(yíng)養(yǎng)配方IMPACT對(duì)胃腸道腫瘤患者外科治療住院費(fèi)用的影響，顯示免疫營(yíng)養(yǎng)支持能減少腫瘤患者在術(shù)前、圍手術(shù)期及術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減少患者的住院花費(fèi)。因此，免疫營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)胃腸道腫瘤患者來(lái)說(shuō)是一種節(jié)省開(kāi)支的干預(yù)措施。

　　核苷酸免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床療效可能與提高患者的免疫功能相關(guān)。Vasson MP等的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究顯示，免疫調(diào)節(jié)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者較標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者的體重增加更明顯，血清白蛋白、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)和血清抗氧化能力等都有明顯改善，并能維持較好的功能狀態(tài)。因此，含有外源核苷酸的免疫營(yíng)養(yǎng)支持可能改善了進(jìn)行放化療的惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及身體機(jī)能。

　　一些臨床研究顯示核苷酸等免疫營(yíng)養(yǎng)配方未能明顯降低腫瘤患者的總體死亡率和發(fā)病率，并且對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生或總住院時(shí)間無(wú)影響。個(gè)別研究甚至提示核苷酸等免疫營(yíng)養(yǎng)可能導(dǎo)致重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。目前核苷酸等免疫營(yíng)養(yǎng)素在臨床應(yīng)用中的主要問(wèn)題是對(duì)其確切的臨床療效和適應(yīng)證還有待于進(jìn)一步證實(shí)。

　　3.3　核苷酸營(yíng)養(yǎng)治療的適應(yīng)證

　　含有核苷酸的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方普遍適用于各種類型的腫瘤患者，特別是消化道惡性腫瘤患者，可以維持和提高患者的免疫功能。對(duì)于擇期手術(shù)的惡性腫瘤患者，推薦術(shù)前10天和術(shù)后7天給予免疫營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)于接受化療和放療的腫瘤患者，免疫營(yíng)養(yǎng)支持不僅可以改善臨床結(jié)局，而且還可以減少化療和放療的副反應(yīng)。

　　ASPEN推薦術(shù)前給予免疫營(yíng)養(yǎng)可能使擇期的胃腸道手術(shù)患者獲益。ESPEN指南推薦對(duì)擬行上腹部大手術(shù)的腫瘤患者術(shù)前應(yīng)給予包括核苷酸等免疫調(diào)節(jié)物在內(nèi)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)存在的患者，應(yīng)該在進(jìn)展到嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良之前，盡早給予免疫營(yíng)養(yǎng)支持治療。

　　4　核苷酸營(yíng)養(yǎng)治療的研究展望

　　多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致顯示包含核苷酸在內(nèi)的免疫營(yíng)養(yǎng)能夠減少胃腸道擇期手術(shù)患者術(shù)后感染等合并癥的發(fā)生，幾個(gè)薈萃分析報(bào)告感染和其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)減少38%～62%，并縮短患者的住院時(shí)間，降低住院花費(fèi)。最近的一項(xiàng)長(zhǎng)期研究也顯示：與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相比，包括核苷酸在內(nèi)的免疫營(yíng)養(yǎng)能明顯改善營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)的腫瘤患者的外科治療效果，提示核苷酸聯(lián)合其他營(yíng)養(yǎng)素的免疫營(yíng)養(yǎng)可用于腫瘤患者手術(shù)后的治療。機(jī)體的免疫系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)平衡存在著復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，單用核苷酸可能不足以有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)。核苷酸聯(lián)合精氨酸等免疫營(yíng)養(yǎng)素、以及其他類型的營(yíng)養(yǎng)素，有望產(chǎn)生更好的治療效果。事實(shí)上，2014年底《科學(xué)》雜志預(yù)測(cè)了“聯(lián)合免疫療法”是2015年最值得關(guān)注的四大研究領(lǐng)域之一。

　　盡管有許多令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但目前有關(guān)核苷酸等免疫營(yíng)養(yǎng)的確切臨床療效還存在不少爭(zhēng)議。部分研究顯示含有核苷酸的免疫營(yíng)養(yǎng)配方在營(yíng)養(yǎng)狀況良好的患者中未顯示出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的更好效果，但也有研究顯示術(shù)前給予核苷酸類免疫營(yíng)養(yǎng)支持能改善患者的術(shù)后結(jié)局，并且與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)無(wú)關(guān)。造成這些研究不一致的因素可能包括：腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不同，免疫營(yíng)養(yǎng)制劑成分不同，以及使用方法和時(shí)機(jī)不同等。

　　腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，需要標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)方案和準(zhǔn)確評(píng)價(jià)臨床療效。目前對(duì)于外源核苷酸的臨床療效還缺乏定論，因此除了具有免疫調(diào)節(jié)作用的營(yíng)養(yǎng)制劑外，其他臨床營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品都不含有核苷酸。未來(lái)的研究重點(diǎn)是進(jìn)行更多的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，通過(guò)選擇標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)方案（包括用藥時(shí)間、劑量、途徑等）、分層的患者類型和適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)終點(diǎn)，進(jìn)一步明確核苷酸在腫瘤患者輔助治療中的確切療效。另一方面，深入闡明核苷酸發(fā)揮免疫營(yíng)養(yǎng)作用的信號(hào)通路和分子機(jī)制，有助于臨床上更加優(yōu)化核苷酸免疫營(yíng)養(yǎng)治療方案。

　　總體而言，含有外源核苷酸的免疫營(yíng)養(yǎng)可減少感染并發(fā)癥，對(duì)死亡率的影響結(jié)果差異明顯，但對(duì)危重癥患者的免疫營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)持慎重態(tài)度。在推薦到臨床使用之前，還需要有多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證核苷酸免疫營(yíng)養(yǎng)在治療惡性腫瘤患者中的確切療效。