胃癌全球發(fā)病及死亡人數(shù)呈上升趨勢(shì)，近半數(shù)胃癌患者在中國(guó)。中國(guó)發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于全球平均水平，發(fā)病率僅次于肺癌，死亡率位列第三。根據(jù)WHO全球癌癥研究機(jī)構(gòu)估算，2018年全球胃癌發(fā)病人數(shù)約為1.03百萬人，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.72%；死亡人數(shù)約為0.78百萬人，占全球癌癥死亡人數(shù)的8.19%。預(yù)計(jì)到2040年，全球胃癌發(fā)病人數(shù)將增加70.1%，死亡人數(shù)將增加74.5%。

當(dāng)前中國(guó)胃癌患者生存期相對(duì)較短，預(yù)后較差。由于在中國(guó)常規(guī)性胃癌早篩尚未大范圍開展，早期診斷率低，確診時(shí)約40%的患者已發(fā)展為晚期，往往失去了最佳治療機(jī)會(huì)。進(jìn)展期胃癌即使接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率仍低于30%；根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-60%。但中國(guó)早期胃癌的診治率不超過10%，遠(yuǎn)低于日本的70%和韓國(guó)的50%。因此中國(guó)胃癌患者的生存期相對(duì)較短，預(yù)后更差。

一、胃癌診療指南

根據(jù)CSCO及NCCN指南建議，對(duì)于約80%的HER2陰性患者而言，化療仍是一線標(biāo)準(zhǔn)療法，HER2陽性患者可在化療（不建議蒽環(huán)類）基礎(chǔ)上聯(lián)用曲妥珠單抗；其他獲批靶向藥物包括二線的雷莫蘆單抗（NCCN）、三線的阿帕替尼（CSCO）、三線及以上的派姆單抗（NCCN一類證據(jù)，CSCO二類證據(jù)），其他仍以紫杉醇類、氟尿嘧啶類及鉑類化療單藥或多藥聯(lián)用為主。

CSCO/NCCN胃癌診療路徑

非轉(zhuǎn)移性胃癌——首選內(nèi)鏡/手術(shù)治療

• 早期胃癌首選內(nèi)鏡治療，包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下層切除術(shù)（ESD），對(duì)于不適合內(nèi)鏡治療的患者可進(jìn)行開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)，若術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)陽性患者應(yīng)進(jìn)行術(shù)后化療。

• 進(jìn)展期胃癌的目前治療標(biāo)準(zhǔn)是 D2 手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療。

• 對(duì)于分期較晚（臨床分期III期或以上）的可切除胃癌，推薦新輔助治療。

• 不可手術(shù)切除胃癌，根據(jù)分層，建議先同步放化療、放療或化療，之后如能做到完全性切除，可考慮手術(shù)治療；或采用最佳支持治療/對(duì)癥處理，改善營(yíng)養(yǎng)狀況、緩解出血、梗阻或疼痛等癥狀。

晚期轉(zhuǎn)移性胃癌——首選全身藥物治療，化藥 靶向藥物雙管齊下

• 對(duì)于失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，目前公認(rèn)應(yīng)采取以全身藥物治療為主的綜合治療，諸如姑息手術(shù)、放射治療、射頻消融、腹腔灌注及動(dòng)脈介入栓塞灌注等局部治療手段，選擇得當(dāng)，也有助于延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。

• 目前胃癌藥物治療主要包括化學(xué)藥物和分子靶向藥物，已經(jīng)有比較充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。免疫治療藥物 PD-1 單抗單藥已被美國(guó)和日本分別批準(zhǔn)晚期胃癌的三線治療。

• 轉(zhuǎn)移性胃癌治療棘手，特別是二線和三線的藥物選擇有限，療效欠佳，HER2 陰性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向藥物。

胃癌診療指南——CSCO

CSCO 晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的藥物治療選擇——一線治療（100%）

CSCO 晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的藥物治療選擇——二線治療（50%）

CSCO 晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的藥物治療選擇——三線治療（不分HER2 陽性或陰性，~50%）

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：除胃原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)外的單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并具有局部可處理性。轉(zhuǎn)移部位通常包括局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移、肝膽一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、卵巢轉(zhuǎn)移。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療的基本策略仍應(yīng)按照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理，可選策略也優(yōu)先推薦 MDT 討論下的個(gè)體化決策或鼓勵(lì)參加臨床研究。

胃癌診療指南——NCCN

不可切除局部進(jìn)展，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌

胃癌診療指南——術(shù)式篇

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)EMR（Endoscopic Mucosal Resection）是對(duì)扁平隆起性病變（早期胃腸癌、扁平腺瘤）和廣基無蒂息肉經(jīng)內(nèi)鏡下措施（注射和吸引）使病變與其固有層分離，成為假蒂息肉，然后圈套或電切的技術(shù)，將病變所在黏膜剝離而達(dá)到治療目的的內(nèi)鏡下操作技術(shù)。

內(nèi)鏡下黏膜下層切除術(shù)ESD （Endoscopic Submucosal Dissection）是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展而來， 主要針對(duì)早期消化道癌和癌前病變，切除深度可包含粘膜全層，粘膜肌層及大部分粘膜下層。方法是在內(nèi)鏡粘膜下注射再利用特殊高頻電刀將病變所在黏膜剝離而達(dá)到治療目的的內(nèi)鏡下操作技術(shù)。

根據(jù)手術(shù)清除淋巴結(jié)的范圍不同，胃癌根治術(shù)分為D0 、D1 、D2 、D3 、D4 。

D0：第一站淋巴結(jié)未全部清掃的治愈性胃切除術(shù)稱為根治性零級(jí)切除術(shù)；

D1：第一站淋巴結(jié)全部清除稱為D1胃癌根治切除術(shù)；

D2：第二站淋巴結(jié)全部清除稱為D2胃癌根治切除術(shù)；

D3：第三站淋巴結(jié)全部清除稱為D3胃癌根治切除術(shù)；

D4：腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)也一并被清除者稱之為D4胃癌根治切除術(shù)。

在D4術(shù)基礎(chǔ)上，同時(shí)予以結(jié)扎、切斷腹腔動(dòng)脈干，并切除胃、胰胃及脾臟者稱為Appleby手術(shù)。

當(dāng)腫瘤位于胃竇和胃體下部時(shí)需進(jìn)行遠(yuǎn)端胃大部切除；當(dāng)腫瘤位于胃體上部和胃底賁門時(shí)需進(jìn)行全胃切除，只有位于胃底和賁門的早期胃癌才可行近端胃大部切除。

對(duì)于早期胃癌，只需清掃胃周圍的淋巴結(jié)即可，即完成第一站淋巴結(jié)清掃（D1手術(shù)）；對(duì)于進(jìn)展期胃癌，除了清掃胃周圍的淋巴結(jié)，還需將一些主干血管周圍的淋巴結(jié)一并清掃，如胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、脾門等處淋巴結(jié)，即同時(shí)完成第一站和第二站淋巴結(jié)清掃（D2手術(shù)）。

胃癌診療指南——藥物篇

NCCN I 級(jí)推薦藥物用法用量、價(jià)格與療效

CSCO I 級(jí)推薦藥物用法用量、價(jià)格與療效

胃癌診療指南——伴隨診斷篇

HER2 陽性晚期胃癌患者可從曲妥珠單抗治療中獲益。HER2 基因擴(kuò)增水平的高低可用來預(yù)測(cè)晚期胃癌患者對(duì)曲妥珠單抗治療的敏感性和總生存獲益，HER2檢測(cè)流程一般分為兩步，若IHC檢測(cè)為2 不確定，需通過FISH進(jìn)行二次檢測(cè)。

MSI/MMR 檢測(cè)于PD-L1 檢測(cè)結(jié)果并不一致，PD-L1 陽性率更高。

二、胃癌臨床用藥詳解

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外獲批的胃癌靶向藥物包括HER2抑制劑曲妥珠單抗，VEGF/VEGFR抑制劑雷莫蘆單抗、阿帕替尼，PD-1抑制劑納武單抗、派姆單抗，在III期臨床試驗(yàn)中，較對(duì)照組均顯著延長(zhǎng)患者生存期，達(dá)到首要終點(diǎn)指標(biāo)。

胃癌臨床用藥——傳統(tǒng)化療藥物篇

氟尿嘧啶類藥物—— 氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧/S-1

抗代謝藥物。氟尿嘧啶是核糖核酸組分尿嘧啶的同類物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA的合成。卡培他濱與替吉奧均為氟尿嘧啶的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。

鉑類藥物—— 順鉑、奧沙利鉑

細(xì)胞周期非特異性藥物，作用類似烷化劑，在DNA鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián)形成復(fù)合物，從而干擾DNA復(fù)制。順鉑為第一代、奧沙利鉑為第三代。奧沙利鉑為第一個(gè)可抵抗腫瘤細(xì)胞耐藥性的鉑類藥物，耐受性更好。

紫杉醇類藥物—— 紫杉醇、多西他賽

紫杉醇可誘導(dǎo)并促進(jìn)微管蛋白的聚合及裝配，防止解聚，從而打破微管蛋白及其二聚體之間的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂過程中不能正常形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止在G2期和M期，抑制細(xì)胞分裂增殖。多西他賽為半合成的紫杉醇類藥物，細(xì)胞內(nèi)濃度約為紫杉醇的三倍，具有更強(qiáng)的微管蛋白結(jié)合能力。

喜樹堿類藥物—— 伊立替康

伊立替康為半合成水溶性喜樹堿類衍生物。伊立替康及其及其代謝產(chǎn)物SN38為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ及DNA形成的復(fù)合物能引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制并抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性抗腫瘤藥物。

胃癌臨床用藥——激酶抑制劑類靶向藥物篇

HER2 靶向藥物—— 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是1998年上市的IgG1亞型人源化單抗，它結(jié)合在胞外IV結(jié)構(gòu)域，其作用機(jī)理一方面包括 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性（ADCC ），另一方面包括抑制HER2 胞外結(jié)構(gòu)域的剪切， 抑制配體非依賴的HER2 二聚化，或者介導(dǎo)HER2 內(nèi)吞降解，進(jìn)而抑制HER2下游通路。曲妥珠單抗適應(yīng)癥為HER2陽性乳腺癌和HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌。

HER2由胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和胞漿結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。HER2同二聚化或者其它類型的表皮生長(zhǎng)因子受體在被配體激活后與HER2發(fā)生異二聚化，二聚化過程導(dǎo)致HER2胞漿結(jié)構(gòu)域的酪氨酸發(fā)生自磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)一系列信號(hào)通路。由HER2激活的信號(hào)通路包括MAPK、PI3K/Akt、γ、PKC、STAT等。其中最主要的兩條通路是RAS-MAPK和PI3K-AKT。這些信號(hào)通路被激活之后，被激活的蛋白因子進(jìn)入到細(xì)胞核當(dāng)中，啟動(dòng)下游的各種功能，包括 細(xì)胞增殖 、 細(xì)胞遷移 、 細(xì)胞在組織中的侵襲 、 細(xì)胞抵抗凋亡 、促進(jìn)細(xì)胞周圍形成血管。

曲妥珠單抗：對(duì)HER2 過表達(dá)患者，聯(lián)用一線標(biāo)準(zhǔn)化療患者生存得到明顯獲益

ToGA研究：曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽性晚期胃 / 胃食管交界腺癌III期臨床試驗(yàn)

結(jié)果顯示，對(duì) HER2 過表達(dá)的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療較對(duì)比單純化療，有效率提高和生存獲益。多項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療方案，也有較好的療效和安全性。一線化療進(jìn)展后的 HER2 陽性晚期胃癌患者，如既往未使用曲妥珠單抗，II期臨床研究顯示了紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗的療效和安全性。但如一線應(yīng)用過曲妥珠單抗，跨線應(yīng)用的高級(jí)別循證依據(jù)尚缺乏，國(guó)內(nèi)多中心前瞻性觀察性研究初步結(jié)果顯示二線繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng) mPFS。

VEGF-VEGFR 靶向藥物—— 雷莫蘆單抗、甲磺酸阿帕替尼

雷莫蘆單抗是一種特異性VEGFR-2抑制劑，阻斷VEGF配體，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D與受體的配位結(jié)合從而抑制VEGFR2的激活，進(jìn)一步抑制配體誘導(dǎo)的人類內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移。 2014年4月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗用于接受過氟嘧啶或含鉑化療后疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。此外，雷莫蘆單抗還可用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及肝細(xì)胞癌的治療。我國(guó)正在進(jìn)行III期臨床研究驗(yàn)證。

甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)新藥，可高度選擇VEGFR-2 抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而有效抑制腫瘤血管生成。中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局于 2014 年 10 月 17 日正式批準(zhǔn)其用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療。

雷莫蘆單抗：總生存期及無進(jìn)展生存期較最佳支持療法均有顯著提升

REGARD 研究：經(jīng)一線含鉑類和（或）氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃 / 胃食管交界腺癌III期臨床試驗(yàn)

RAINBOW 研究：經(jīng)一線含鉑類和（或）氟尿嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃 / 胃食管交界腺癌III期臨床試驗(yàn)

甲磺酸阿帕替尼：總生存期及無進(jìn)展生存期較最佳支持療法均有顯著提升

NCT01512745研究：阿帕替尼用于治療二線及以上化療失敗后的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌III期臨床試驗(yàn)

雷莫蘆單抗CYRAMZA由禮來研發(fā)，于2014年獲批上市。除胃癌外，CYRAMZA還獲批用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌及肝細(xì)胞癌。

阿帕替尼艾坦由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，于2014年獲批上市。目前僅獲批用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療。

胃癌臨床用藥——腫瘤免疫療法靶向藥物篇

免疫檢查點(diǎn)抑制劑—— 納武單抗、派姆單抗

由百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)的納武單抗（Opdivo）與由默沙東開發(fā)的派姆單抗（Keytruda）均采用了低ADCC活性的IgG4亞型抗體結(jié)構(gòu)，作為PD-1單克隆抗體可與淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，抑制PD-1/PD-L1的結(jié)合反應(yīng)，阻斷PD-L1對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫抑制通路，使淋巴細(xì)胞發(fā)揮正常功能，利用自身免疫機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

2017 年 9 月Nivolumab 在日本獲批作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三線治療； 2017 年 9 月FDA 批準(zhǔn) Pembrolizumab 用于 PD-L1 表達(dá)≥ 1% 的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌三線治療；另外，2017 年 5 月 FDA 批準(zhǔn) Pembrolizumab 用于 MSI-H 或 dMMR 的實(shí)體瘤患者的三線治療。國(guó)內(nèi)尚無胃癌適應(yīng)癥獲批。

納武單抗：較安慰劑顯著延長(zhǎng)患者生存期，首次證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)胃癌有效

ONO-4538-12研究：納武單抗治療二線及以上化療失敗后的晚期胃 / 胃食管交界腺癌III期臨床試驗(yàn)

納武單抗是第一個(gè)在大型III期臨床研究中證實(shí)對(duì)晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腫瘤有療效的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，納武單抗能明顯改善患者的OS，在早期見效，并且能引起持久的臨床療效。這些數(shù)據(jù)表明，納武單抗可以成為多線治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，同樣也支持納武單抗對(duì)晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腫瘤更早線治療的持續(xù)評(píng)估。

派姆單抗：單臂試驗(yàn)表明在PD-L1 陽性患者中，派姆單抗表現(xiàn)出了預(yù)期的抗腫瘤活性且毒性可控

KEYNOTE-012：派姆單抗治療PD-L1陽性晚期三陰乳腺癌、胃癌、膀胱上皮癌、頭頸癌Ib臨床單臂試驗(yàn)

派姆單抗：單藥或與化療聯(lián)用均表現(xiàn)出良好的耐受性及抗腫瘤活性

KEYNOTE-059研究：派姆單抗治療二線及以上化療失敗后的晚期胃 / 胃食管交界腺癌II期臨床隊(duì)列試驗(yàn)

納武單抗Opdivo由BMS研發(fā)，于2014年先后在日本、美國(guó)獲批上市。美國(guó)FDA批準(zhǔn)Opdivo用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌。胃癌適應(yīng)癥目前僅在日本獲批。

派姆單抗Keytruda由默沙東研發(fā)，于2014年獲批上市，目前獲批用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H實(shí)體瘤、胃癌、食管癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、 Merkel細(xì)胞癌及腎細(xì)胞癌。

以上內(nèi)容節(jié)選自：興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院《胃癌診療指南與市場(chǎng)格局》

報(bào)告發(fā)布日期：2019 年10 月21日

整理編輯：醫(yī)世象 王木木