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見到晚期胃癌就用化免聯(lián)合方案是一種“偷懶”！ 胃癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，2020年我國胃癌的新發(fā)病例約48萬，全球占比43.9%；死亡人數約37萬，全球占比48.5%[1]。十余年來對于HER-2陰性晚期胃癌一線藥物治療始終沒有取得進展，化療一直占據著晚期胃癌治療的主導地位，患者中位總生存（OS）難以突破1年[2]。隨著免疫治療時代的到來，這一僵局逐漸被打破。近期，國際知名期刊Natrue報道了CheckMate-649研究[3]的長期隨訪數據，主要報告了納武利尤單抗聯(lián)合化療與單獨化療的長期隨訪結果。醫(yī)學界腫瘤頻道特邀北京大學腫瘤醫(yī)院張小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究數據進行解讀分析。醫(yī)學界：請問我國的胃或食管腺癌診療現(xiàn)狀如何？免疫治療在胃或食管腺癌的治療領域前景如何？ 張小田教授：我國人口基數龐大，胃癌患者數量占比超過全世界的40%，且多數胃癌患者就診時已處于進展期，早期胃癌患者占比不到10%[4]。同時胃癌、食管癌異質性較高，國內患者與西方患者生物學特點以及臨床特性等存在較大差異。因此，我國對于胃癌藥物治療有很強的、未被滿足的臨床需求，因此需要更多關于針對國內胃癌患者的研究數據。隨著胃癌藥物治療的不斷進展以及胃癌患者全程化管理的推廣，我國胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%?；贑heckMate-649研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）先后批準了納武利尤單抗注射液聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類化療藥物，一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌和食管腺癌患者的適應證，為晚期胃癌患者提供了新的治療選擇。同時根據中國患者亞組數據，可以預測該治療方案未來可為國內胃腺癌患者臨床治療帶來更大獲益。醫(yī)學界：作為一項榮登Nature的研究，該研究有哪些新穎之處和亮眼之處？ 張小田教授：CheckMate-649研究是迄今為止關于晚期胃癌一線免疫治療規(guī)模最大的隨機、全球性Ⅲ期研究，共納入全球多個國家及地區(qū)的2031例患者。患者被隨機分配到3個治療組，接受納武利尤單抗聯(lián)合化療、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或單純化療治療。研究主要終點為雙終點，PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS與OS。其中α分割值分別為0.02和0.03，這使得研究主要終點數據均需滿足更高要求的統(tǒng)計學假設，方可被認為達到陽性臨床終點。這也是多國官方機構，學、協(xié)會基于此研究批準相關適應并改寫指南的原因之一。與此同時，CheckMate-649研究也為未來對于胃癌的臨床研究設計帶來一定啟發(fā)。眾所周知，胃癌是一類異質性很強的疾病，這為臨床研究帶來一定困難。例如，在CheckMate-649研究中，中國亞組患者獲益程度會明顯更高，可以看出不同國家、地區(qū)患者，其獲益程度并不相同，因此未來在進行分層分析時需要對更多影響因素進行更多考量。CheckMate-649研究或成推動國內藥物研發(fā)的“鲇魚” 醫(yī)學界：能否請您介紹一下該研究的發(fā)現(xiàn)？該研究的結果對我國胃或食管腺癌診療的臨床實踐有怎樣的指導意義？ 張小田教授：此次CheckMate-649研究最新報道，主要報告了納武利尤單抗聯(lián)合化療與單獨化療的長期隨訪結果。結果數據顯示，在經過至少24個月的隨訪后，在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者中位OS仍然優(yōu)于單純化療組[14.4個月（95%CI 13.1-16.2） vs. 11.1個月（95%CI 10.0-12.1）]；在全體患者中同樣可觀察到類似結果[13.8個月（95%CI 12.4-14.5） vs. 11.6個月（95%CI 10.9-12.5）]。在PD-L1 CPS≥5與全體患者人群中，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療的治療方案分別是患者死亡風險下降30%（HR 0.70；95%CI 0.61-0.81）與21%（HR 0.79；95%CI 0.71-0.88）。基于此項研究，為國內晚期胃癌患者臨床診療帶來了以下改變及思考：首先，正如之前所述，基于此項研究，NMPA批準了相關適應證，為我國HER-2陰性晚期胃腺癌患者帶來了新的治療選擇?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南2021》對納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者給予了Ⅰ級推薦。除此之外，對于PD-L1 CPS＜5的患者也可視患者腫瘤負荷等情況，酌情采用化免聯(lián)合的一線治療方案。未來，患者PD-L1 CPS評分或將成為晚期胃癌臨床診療關鍵考量因素之一。第二，CheckMate-649研究結果對國內自主研發(fā)免疫治療藥物的臨床應用研究將帶來積極推動作用。目前，已有部分研究帶來了積極信號，ORIENT-16研究[5]證實了信迪利單抗聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的臨床價值。除此之外，亦有研究[6]顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療，可為晚期胃或胃食管交界處腺癌患者帶來可觀療效。第三，隨著化免聯(lián)合的治療方案越來越多地被應用到晚期胃癌患者的一線治療，當患者治療失敗后如何進一步制定二線治療方案目前仍有較大爭議。臨床醫(yī)生可能會選擇采用單純化療或化療聯(lián)合抗血管生成藥物，又或者是通過更換化療或免疫治療藥物繼續(xù)使用化免聯(lián)合的治療方案。未來如何為此類患者提供更加規(guī)范的臨床治療有待進一步進行研究。另外，化免聯(lián)合治療方案能否進一步將戰(zhàn)線前移，應用至早期胃癌患者的圍術期治療當中，亦需腫瘤臨床工作者進行相應思考及探索。醫(yī)學界：請問臨床實踐過程中，如何判斷PD-L1 CPS＜5的患者是否適合接受化免聯(lián)合治療？ 張小田教授：若僅基于CheckMate-649研究結果，臨床便對所有晚期胃癌患者采用化免聯(lián)合治療方案，可謂是一種“偷懶”的行為。對于PD-L1 CPS≥5的患者而言，采用化免聯(lián)合治療方案證據相對充分。但對于PD-L1 CPS＜5的患者是否適合接受化免聯(lián)合治療，需進一步積極探索、尋找相關生物標志物。例如，腫瘤突變負荷(TMB)，拷貝數變異(CNA)負荷以及中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）等。近期，CheckMate-649研究人員于2022美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了相關生物標志物分析結果[7]，研究人員通過CheckMate-649的基線腫瘤突變負荷（TMB）和基因表達特征（GES）進行探索性療效分析。結果顯示，對于TMB-H（每外顯子組至少具有199個突變）以及上皮間質轉化（EMT）、血管生成（Angio）基因低表達的患者，接受納武利尤單抗聯(lián)合化療治療的獲益處更大。PD-L1 CPS評分會受到多種因素影響，因此評估PD-L1 CPS＜5的患者接受化免聯(lián)合治療后能否獲益并不是簡單的“YES or NO”，而是非常復雜的、需要進行綜合考量的事情。結合我個人臨床經驗來看，當患者確實沒有更好的治療選擇，且患者不具有免疫治療負性相關因素，可考慮為PD-L1 CPS＜5的患者使用免疫治療。不能僅基于CheckMate-649研究結果，便對所有患者均采用化免聯(lián)合方案進行治療，而是應為患者提供更精準的治療方案。醫(yī)學界：請問該研究有哪些可進一步優(yōu)化之處？又引出了哪些需要進一步探索的問題？ 張小田教授：CheckMate-649研究后續(xù)進行了多方面的探索性分析，包括生物標志物、患者生活質量等方面均進行了非常透徹的分析。未來，在藥物經濟學、轉化醫(yī)學研究方面或可進行更多探索。如今，腫瘤治療已進入免疫治療時代，基于CheckMate-649研究，臨床對于晚期胃癌的治療已經從過去的單純化療突破至化免聯(lián)合治療。未來在進行相關探索研究時，便要與化免聯(lián)合方案進行比較，若仍與傳統(tǒng)單純化療做對比，即便取得陽性結果也會飽受爭議，這為后續(xù)胃癌診療以及藥物研發(fā)的探索帶來了更大的挑戰(zhàn)。關于晚期胃癌患者能否豁免化療，目前亦有多項研究正在進行積極探索，也希望未來可以為患者帶來更多的臨床診療選擇。另外，未來除患者HER-2表達情況外，PD-L1 CPS評分以及其他多種生物標志均可能成為胃癌患者治療分層因素，從而為患者提供更加精準的治療。醫(yī)學博士，北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內科，主任醫(yī)師，教授，博士生導師北京大學腫瘤醫(yī)院國際合作交流部副主任，內科教研室副主任中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療委員會副主任委員中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會副主任委員[1] https://gco./today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf[2] Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler ,et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate-649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.[3] Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022 Mar;603(7903):942-948.[4] 黃昌明, 林巨里, 林光錟, 等. 局部進展期胃癌的綜合治療策略[J]. 中華消化外科雜志, 2022, 21(3): 342-347. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220214-00079.[5] J. Xu, H. Jiang, Y. Pan, et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study. 2021ESMO, LBA53.[6] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Camrelizumab plus Apatinib as First-line Therapy for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Jun 1;27(11):3069-3078.[7] Ming Lei, Yelena Y. Janjigian, Jaffer A. Ajani, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate-649 biomarker analyses. 2022AACR CT023本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道
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